基于数据挖掘探析李延萍治疗类风湿关节炎用药规律

张莹，尚存芸，李延萍

·文献与情报研究·

基于数据挖掘探析李延萍治疗类风湿关节炎用药规律

张莹，尚存芸，李延萍*

重庆市中医院，重庆 400021

应用数据挖掘技术分析李延萍主任中医师治疗类风湿关节炎的用药规律。选择2018年12月31日－2020年12月31日李延萍主任中医师在重庆市中医院门诊治疗的类风湿关节炎患者，利用中医传承辅助平台V2.5，统计处方涉及药物的使用频次，使用关联规则、聚类分析等数据挖掘方法，得到中药常用药对、药物组合及新方。得到门诊处方101首，涉及中药127味，其中使用频次≥30的有桂枝、甘草、当归、白芍、姜黄、僵蚕、黄芪、薏苡仁、威灵仙、白术、防风、川牛膝，功效多为益气补血、散寒止痛、健脾利湿、活血通络；常用2味药组合87个，频次最高的组合是白芍-桂枝（42次）；3味药药物组合29个，频次最高的药物组合为甘草-白芍-桂枝（28次）；4味药药物组合1个（21次）。得到由姜黄、僵蚕、薏苡仁、桑寄生、熟地黄等组成的新处方5首。李延萍主任中医师治疗类风湿关节炎用药特点鲜明，药物归经以脾、肝、肺经为主，重视脾胃，以调和营卫、健脾益气补血为基础，并用姜黄、僵蚕、薏苡仁加强除湿止痛、活血通络之效。

数据挖掘；李延萍；类风湿关节炎；用药规律

类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）属于自身免疫性疾病，患病原因不明，防治难度较大。现阶段治疗RA的药物主要为非甾体类抗炎药（NSAIDs）、缓解病情抗风湿药（DMARDs），由于RA治疗时间长，易出现不良反应，患者依从性不佳。采用中医药方法治疗RA会取得较好疗效，其耐受性较好，不良反应小，具有临床研发价值。中医古籍关于RA的记载颇多，如尪痹、痛风、历节、痹病等病名均属于RA范畴。焦树德教授确立了“尪痹”的诊断名称，现代中医多以尪痹命名RA[1]。中医认为，正气虚弱是RA发病的内在因素，感受风寒湿热之邪是发病的外在因素，邪气痹阻经络，气血不通，痰浊瘀血内阻，流注关节而发病。

通过数据挖掘技术研究名中医治疗RA经验，从而客观、全面总结RA中医药诊疗规律，为中医药的继承及创新提供了高效、科学的方法。李延萍是重庆市第一批师带徒学术继承人，临床运用中医药治疗RA经验非常丰富。笔者侍诊期间，收集李延萍主任中医师治疗RA的处方进行整理总结，利用中医传承辅助平台V2.5，研究用药规律，为临床经验总结及中药新药处方发现提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源

选择2018年12月31日－2020年12月31日重庆市中医院门诊RA患者，所有病例资料均由李延萍主任中医师进行审核，共筛选处方101首。按照普通高等教育“十二五”国家级规划教材《中药学》[2]及《中华人民共和国药典》（2020年版）[3]规范中药名称，如“留行子”规范为“王不留行”，“仙灵脾”规范为“淫羊藿”等。

1.2 诊断标准

中医诊断依据中华人民共和国中医药行业标准《中医病证诊断疗效标准》[4]。西医诊断依据2009年ACR/EULAR[5]，其给出了关于RA全新的分类标准。

1.3 纳入标准

⑴符合RA中西医诊断标准；⑵年龄≥18岁；⑶临床资料（包括一般情况、辨证分型、治法、处方用药）齐全；⑷治疗方式为中药汤剂。

1.4 排除标准

⑴年龄＜18岁，女性患者处于妊娠、哺乳期；⑵合并心脑血管、肝、肾、血液系统等原发性疾病及恶性肿瘤者；⑶合并精神疾病者；⑷合并其他风湿免疫疾病者；⑸合并严重消化道溃疡或糜烂者；⑹关节出现严重畸形，不能实现其功能的患者； ⑺关节受过外伤者；⑻对中药汤剂耐受度较低。

1.5 数据整理、录入与审核

整理总结处方信息后，导入中医传承辅助平台V2.5，由2人负责数据审核，以确保数据准确和完整。

1.6 数据分析

借助中医传承辅助平台V2.5相应功能：⑴利用“频次统计”分析治疗RA处方涉及的中药；⑵采用关联规则法分析治疗RA处方用药规律，最小支持度20%，最小置信度0.6，并利用网络视图展示核心药物组合；⑶利用无监督熵层次聚类算法分析，用复杂系统熵聚类法得出新处方。

2 结果

2.1 用药频次分析

101首处方共涉及127味中药，其中使用频次≥30的中药有12味，见表1。当归、白芍补气血，取其养血补血止痛之效；桂枝、防风温经通脉、散寒止痛；黄芪、白术属补气药，补气健脾、利水消肿；薏苡仁属利水渗湿药，可健脾化湿；威灵仙、僵蚕属祛风湿药，祛风除湿、疏通经络，减轻疼痛；姜黄、川牛膝活血、补肝肾、强筋骨；甘草调和药性。127味中药的药性以温为主，药味以辛、甘为主，归经排名前3位为脾经、肝经、肺经。

表1 李延萍治疗RA应用频次≥30的中药性味归经

2.2 基于关联规则组方规律分析

用关联规则挖掘方法，设置支持度个数为20，最小支持度20%，最小置信度0.6，得到治疗RA药物组合87个，其中2味药的药对87个，频次最高的药对为白芍-桂枝（42次），使用频次＞30的药对见表2。3味药药物组合29个，频次最高的药物组合为甘草-白芍-桂枝（28次）；4味药药物组合1个，为姜黄-桂枝-薏苡仁-僵蚕（21次）。置信度排名前10位的药物组合见表3。药物关联网络化展示见图1，其中白芍、桂枝、甘草、当归、黄芪、姜黄、僵蚕、薏苡仁、白术、防风、威灵仙均为李延萍主任中医师常用中药。

表2 101首治疗RA处方频次＞30的核心药物组合（支持度≥20%，置信度≥0.6）

表3 101首治疗RA处方置信度前10位的药物组合

图1 101首治疗RA处方常用药物组合网络（支持度≥20%，置信度≥0.6）

2.3 基于熵聚类的药物关联度分析

在上述药物之间关联度分析结果基础上，使用复杂系统熵聚类，设置相关度（药物与药物之间的关联度）5，惩罚度（减少负面数据信息干扰的参数）2，得出10个治疗RA的新药物组合，见表4。

表4 基于复杂系统熵聚类的潜在新药物组合（相关度5，惩罚度2）

采用无监督熵层次聚类算法挖掘新处方，得到5首新处方，见表5。其网络化展示图见图2。

表5 基于熵层次聚类的治疗RA新处方

图2 治疗RA新处方网络示意图（相关度5，惩罚度2）

3 讨论

本研究基于数据挖掘技术，对李延萍主任中医师治疗RA的101首处方及所涉及的127味中药进行分析，使用频次最多的药物为桂枝、甘草、当归、白芍、姜黄、僵蚕、黄芪、薏苡仁、威灵仙、白术、防风、川牛膝等，性味以辛、甘为主，归经多归脾、肝、肺经，多具有健脾、补益气血、祛风除湿、活血通络等功效，体现了李师临床上治疗RA用药的方向性。

李师认为RA的发生发展与中医脾的功能有非常重要的关系，应从脾虚痰瘀痹阻辨证论治，并注意在整个治疗过程中养护脾胃。《素问•太阴阳明论篇》云：“四肢皆禀气于胃，而不得至经，必因于脾，乃得禀也。今脾病不能为胃行其津液，四肢不得禀水谷气，气日以衰，脉道不利，筋骨肌肉，皆无气以生，故不用焉。”脾胃为后天之本、气血生化之源，“风寒湿三气杂至，合而为痹”，寒邪伤及脾阳、脾受湿邪所困等都会使气血生化乏源，气血不足，脉道不充，筋骨肌肉失去濡养，导致关节疼痛不用。“诸湿肿满，皆属于脾”，脾主运化水谷精微，当脾胃运化失职时，水湿停滞，湿易流入关节，重浊腻滞，使得关节肿痛、活动受限。李师认为无湿不成痹，且易从寒、从热，在对湿邪进行治疗时，经常用到温阳和健脾法。现代研究发现，肠道微生态失衡与RA脾虚证之间关系十分密切，脾虚能够在一定程度上导致RA发病[6-7]。李师治疗RA常用黄芪、白术等补气、健脾、利水消肿，用利水渗湿药薏苡仁健脾化湿。

李师治疗RA常用药对87个，频次最高的为白芍-桂枝；3味药药物组合29个，频次最高的为甘草-白芍-桂枝；4味药药物组合1个，为姜黄-桂枝-薏苡仁-僵蚕。可发现李师治疗RA注意调和营卫，“营行脉中，卫行脉外”，“逆其气则病，从其气则愈，不与风寒湿气合，故不为痹”。刘淼等[8]分析了桂枝、白芍调和营卫与通达血管内外相关性，认为桂枝汤的作用靶向定位于血管内外，凡是机体周身血管循行之处，均为桂枝汤调和营卫之场所，并非专指调和太阳在表之不和，更与通达血管内外存在相关性。李师擅用桂枝配白芍，一收一敛，和营卫、调阴阳，通达血管内外，顺畅血脉，不仅能散痹阻气血之外邪，也能使邪外出之路畅通，而使经络更加通畅，减轻疼痛；同时还能养护脾胃，营卫之气出中焦，赖脾胃之气以滋生，这也体现了李师治疗RA重视脾胃的思想。在RA防治过程中，运用桂枝汤调和营卫，既可防复发，又可防进展，还能保护脾胃功能，从而改善预后。

李师处方中关联规则置信度＞0.9的核心药物组合有8个，前3个分别为：桂枝，薏苡仁，僵蚕→姜黄；姜黄，桂枝，薏苡仁→僵蚕；薏苡仁，僵蚕→姜黄。姜黄属活血药，治疗风湿病活血止痛，姜黄中生物活性成分姜黄素可通过调节免疫细胞及滑膜成纤维细胞炎症反应和自身反应，改善RA并发症[9]。动物实验研究发现，姜黄素能够抑制关节炎大鼠Ｔ细胞活性，改变辅助性T细胞1（Th1）、Th17细胞分化的比例，减少γ-干扰素、白细胞介素17炎症因子的产生，进而改善关节炎症状[10]。薏苡仁为利水渗湿药，可健脾化湿。《神农本草经》指出“薏苡仁主筋急拘挛，不可屈伸，风湿痹”。研究发现，薏苡仁提取物可有效降低弗氏完全佐剂诱导的RA大鼠促炎因子水平，降低抗氧化酶活性[11]，上调胶原诱导性关节炎小鼠Foxp3+CD4+CD25+Treg比例，具有一定的免疫调节作用[12]。僵蚕为祛风湿药，祛风除湿、疏通经络，减轻疼痛。根据相关研究，僵蚕中白僵菌素对肿瘤坏死因子α诱导的免疫调节因子核因子κB的激活产生抑制作用，在一定程度上实现对RA的抗炎作用[13]。李师应用姜黄、僵蚕及薏苡仁组合，加强了除湿通络、活血止痛之效，药理作用提示该组合有抗炎、调节免疫作用，临床上值得深入验证。

采用无监督熵层次聚类算法挖掘出5首新处方，分别为：⑴桑白皮，黄芩，地骨皮，桂枝，柴胡；⑵桑寄生，秦艽，熟地黄，独活，乳香；⑶桑寄生，薏苡仁，熟地黄，姜黄，僵蚕；⑷赤小豆，蚕沙，五加皮，海桐皮；⑸苦杏仁，连翘，海桐皮，知母，忍冬藤，地龙。新处方⑴中，桑白皮与地骨皮为常用药对，祛风除湿、利水消肿；柴胡、桂枝、黄芩为柴胡桂枝汤加减而来，内和营卫腠理、外散风寒湿邪，内外兼顾、标本同调，李师认为RA病机为气血亏虚、营卫不和、风寒湿等外邪入侵，新处方⑴适合RA初期，关节肿痛为主要临床表现，多发生于外感后，主要症状和柴胡桂枝汤“支节烦疼”“发热微恶寒”相同。新处方⑵⑶中，桑寄生、熟地黄配伍补益肝肾，独活、秦艽可祛湿止痛，乳香、姜黄活血止痛，僵蚕通络止痛，适用于RA中晚期病情迁延患者。新处方⑷⑸中部分药物为宣痹汤加减，清热宣痹、除湿止痛，适用于RA湿热证患者。

综上所述，李师治疗RA用药多具健脾、补益气血、祛风除湿、活血通络等作用，从脾虚痰瘀痹阻辨证论治，重视全治疗过程顾护脾胃，善用姜黄、僵蚕及薏苡仁组合，新处方注重调和营卫、分清寒热、辨治分期。基于数据挖掘技术所得核心用药及核心处方能够为临床治疗提供一定的参考。但新处方尚需临床验证。

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Investigation and Analysis of Medication Law of Li Yanping for Treatment of Rheumatoid Arthritis Based on Data Mining

ZHANG Ying, SHANG Cun-yun, LI Yan-ping*

(Chongqing Hospital of Traditional Chinese Medicine, Chongqing 400021, China)

To analyze the medication law of Li Yanping, chief physician of TCM, in the treatment of rheumatoid arthritis (RA) by using data mining technology.RA patients received by Li Yanping from December 31st, 2018 to December 31st, 2020 at the outpatient department of Chongqing TCM Hospital were chosen. TCM Inheritance Support System V2.5 was used to count the frequency of use of drugs in prescriptions. Data mining methods such as association rules and cluster analysis were used to obtain commonly used TCM pairs, medicinal combinations and new prescriptions.101 outpatient prescriptions were obtained, involving 127 kinds of Chinese materia medica, of which the frequency of use ≥30 were Cinnamomi Ramulus, Glycyrrhizae Radix et Rhizoma, Angelicae Sinensis Radix, Paeoniae Radix Alba, Concisum Rhizoma, Bombyx Batryticatus, Astragali Radix, Coicis Semen, Clematidis Radix et Rhizoma, Atractylodis Macrocephalae Rhizoma, Saposheikovize Radix, and Cyathulae Radix. The efficacy was mainly reinforcing qi and replenishing blood, dissipating cold to kill pain, invigorating the spleen to resolve dampness, promoting blood circulation to remove obstruction from meridians. Totally 87 medicinal pairs wereobtained, and the combination with the highest frequency was Paeoniae Radix Alba-Cinnamomi Ramulus; totally 29 medicinal combinations with three drugs were obtained, and the combination with the highest frequency was Glycyrrhizae Radix et Rhizoma-Paeoniae Radix Alba-Cinnamomi Ramulus; one medicinal combination with four drugs was obtained (21 times). Five new prescriptions with Concisum Rhizoma, Bombyx Batryticatus, Coicis Semen, Taxilii Herba, and Rehmannize Radix et Praeparata were obtained.With distinctive characteristics of medication, channel tropism of medicine used by Li Yanping, chief physician of TCM, focuses on spleen, liver and lung meridian, and she attaches great importance to spleen and stomach. Based on harmonizing the nutritive and defensive levels, invigorating the spleen, benefiting qi and replenishing blood, she makes good use of Concisum Rhizoma, Bombyx Batryticatus and Coicis Semen, so as to strengthen curative effects of eliminating dampness to relive pain, promoting blood circulation to remove obstruction from meridians.

data mining; Li Yanping; rheumatoid arthritis; medication law

张莹,尚存芸,李延萍.基于数据挖掘探析李延萍治疗类风湿关节炎用药规律[J].中国中医药图书情报杂志,2022,46(3):14-18.

R259.932.2

A

2095-5707(2022)03-0014-05

10.3969/j.issn.2095-5707.2022.03.003

重庆市科研机构绩效激励引导专项（cstc2019jxjl130011）；重庆市中医院李延萍名中医工作室建设项目（cqzyymzygzs-001）

张莹，E-mail: zhangying_216@126.com

通讯作者：李延萍，E-mail: 840051779@qq.com

（2021-09-29）

（2021-10-15；编辑：魏民）