儿童及成人噬血细胞综合征的临床特点

孙洪坤 王丽君 于文征 刘晓丹 宋 斌

1 滨州医学院附属医院血液内科 山东 滨州 256603；2 滨州医学院附属医院眼科 山东 滨州 256603

噬血细胞综合征(hemophagocytic syndrome，HPS)又称为噬血细胞性淋巴组织细胞增多症(hemophagocytic lymphohistiocytosis，HLH)，是一种急危重症，分为原发性HPS与继发性HPS，主要表现为高热、脾大、血细胞减少、纤维蛋白原降低、铁蛋白增高、骨髓或肝脾等组织中出现噬血现象等。病情多数进展迅速、死亡率高，目前尚缺乏特异性的诊断及治疗方法，早诊断、早治疗可挽救患者生命。由于儿童的生理特点与成人不同，故了解HPS在二者中的差异对于疾病的诊断、治疗及判断预后具有重要指导意义。

1 对象及方法

1.1研究对象 收集2015年1月至2020年5月就诊于滨州医学院附属医院并首次诊断为HPS的患者作为研究对象。

1.2 方法 收集患者住院期间实验室检查结果及有关临床资料，进行回顾性分析，所有患者的诊断均符合HPS-2004诊断标准[1]。

2 结果

2.1 患者一般资料 共收集到符合条件患者15名，其中成人组患者10名，儿童组5名。成人组中，男性6名，女性4名，年龄32～60岁，平均年龄为48.5岁；儿童组中，男性4名，女性1名，年龄10月～9岁，平均年龄为3.17岁，两组间性别比较，差异无统计学意义，具有可比性。所有患者均有发热表现，且为高热，成人组患者体温39.0～40.0 ℃，平均为39.41 ℃；儿童组患者体温39.2～40.2 ℃，平均为39.62 ℃。从出现症状到就诊的时间段上，成人组长于儿童组，两组间比较，差异无统计学意义，具有可比性；成人患者中，原发病为淋巴瘤或感染，儿童患者均为感染诱发的HPS，两组间比较，差异无统计学意义，具有可比性。见表1。

表1 成人及儿童HPS患者的一般情况

2.2 成人及儿童HPS的实验室指标 儿童组患者与成人组之间白细胞计数、纤维蛋白原含量、乳酸脱氢酶、甘油三酯及血肌酐水平存在差异。儿童组患者与成人组患间比较，白细胞总数、中性粒细胞计数及淋巴细胞计数较高，而血红蛋白及血小板的水平较低，但两组患者间只有在白细胞计数方面间差异有统计学意义，P<0.05；儿童组患者的乳酸脱氢酶、甘油三酯、转氨酶水平均高于成人组，白蛋白水平与成人组相当，而纤维蛋白原及肌酐水平低于成人组。其中，纤维蛋白原含量、乳酸脱氢酶、甘油三酯及血肌酐水平在两组患者间有差异，P<0.05(表2)。

表2 成人及儿童HPS的实验室指标

2.3 成人及儿童HPS的肝脾肿大情况 与成人患者比较，儿童患者出现肝脏及脾脏增大的比例更高，但两组间差异无统计学意义(表3)。

表3 成人及儿童HPS的肝脾肿大情况

2.4 成人及儿童的转归情况 成人组患者中，死亡者4例，好转出院者3例，失访者3例；儿童组患者中，死亡者2例，好转者1例，失访者2例。两组之间差异无统计学意义。

3 讨论

HPS是一种比较少见的急危重症，可见于血液科、感染科、风湿免疫科、重症医学科等，分为原发性与继发性。临床上以继发性更为常见，多继发于感染、恶性肿瘤、结缔组织病等。成人及儿童均可发病，及早诊断并治疗能够降低死亡风险。因成人与儿童的生理特点、易患疾病、可选择药物及对药物的耐受性等诸多方面存在不同，因此分析两者的异同、了解疾病的特点对指导治疗及判断预后有重要意义。

一项纳入74例EB病毒(Epstein-Barr virus，EBV)相关儿童HPS的研究认为，WBC水平与疾病的预后相关，WBC≥3×109/L者具有更好的预后[2]。对成人HPS的研究提示，初诊时高的WBC水平与患者更高的存活率相关，低WBC水平者更易死亡[3]。系统性全身炎症性疾病(SAIDs)是一种以过度的全身炎症反应、发热、皮疹等为特点的综合征，其继发的HPS者较EBV继发的HPS具有更高的WBC水平，且对于HLH-04方案具有更好的反应率，总体生存情况更好[4]，从侧面证实WBC的水平可能与治疗反应及预后有关。但也有研究证实，WBC水平与预后无关[5]。

乳酸脱氢酶(LDH)是参与糖酵解途径的一种重要物质，广泛分布于体内各组织器官，在组织器官受到损伤后即可释放入血、引起升高，它在HPS的作用不可忽视。多项研究表明，无论何种原因导致的继发性HPS患者中，死亡组的LDH水平明显高于存活组，具有判断预后的作用[6-8]，这在儿童HPS的研究[9]中也得到了证实。成人患者中，当其水平≥1 300 U/L时，HPS患者早期死亡的风险更高[10]，而儿童LDH≥3 707.5 U/L时死亡率增加，为早期死亡的独立预后因素[9]。恶性淋巴瘤中，最常见的诱发HPS的类型为NK/T细胞淋巴瘤，多项研究亦表明，由其诱发的HPS中，高LDH水平与死亡风险高有关[11-12]。除此之外，HPS中LDH水平明显增高的患者，可能还对于诊断原发病具有指导作用，因恶性淋巴瘤继发HPS者具有更高水平的LDH[13]。本研究表明，儿童患者LDH的水平较成人患者明显升高，可能与儿童未生长发育完成、对疾病的耐受性更差及组织器官损伤更严重有关，并预示可能具有更差的预后，提示对于儿童患者更要及早诊断、治疗，并注意保护重要脏器功能。

纤维蛋白原(FIB)是肝脏合成和分泌的糖蛋白，参与止血过程，为凝血过程中的I因子。它同时也是一种炎性指标，与疾病的严重程度相关。对于感染患儿而言，低FIB水平者更易并发HPS[14]。同时，在HPS患者中，FIB的水平往往有所降低，且其降低的水平与预后相关，当FIB<1.34 g/L时，具有更低的生存率[15-16]。在一项纳入117名HPS患者的研究中，证实低FIB水平(<2 g/L)与患者的出血症状有关，并且低FIB水平是与严重出血密切相关的唯一凝血参数。多因素分析进一步证明，FIB水平的降低与患者的高死亡率有关[17]，这一点在NK/T细胞淋巴瘤相关的HPS中亦得到证实[12]。低FIB水平患者之所以出现高的死亡率，除了与凝血机制异常有关外，还可能与易合并毛细血管渗漏综合征有关[18]。儿童HPS患者较成年患者有更低的FIB水平，提示可能其病情更重、预后更差。

综上所述，因儿童与成人的部分生理特点不同，相同的疾病可出现不同的临床表现。在HPS中，两者的白细胞、乳酸脱氢酶、甘油三酯、纤维蛋白原及血清肌酐水平均有所差异，提示二者的预后及对治疗的反应、转归可能也有差异，但研究显示成人与儿童患者在疾病转归方面无明显差异，这可能与样本量小有关，需扩大样本进一步研究证实。