中枢神经系统罗萨伊-多尔夫曼病诊治分析

王晨潮，李红伟，董阳，李东朋，王浩，杨波

（郑州大学第一附属医院 神经外科，河南 郑州 450053）

罗萨伊-多尔夫曼病（Rosai-Dorfman disease，RDD）又称窦组织细胞增生伴巨大淋巴结病（sinus histiocytosis with massive lymphade-nopathy，SHML），是一种少见的、病因未明的、以淋巴结明显肿大为临床特征的良性组织细胞增生性疾病。该病由Rosai和Dorfman于1969年最先报道［1］。RDD病理分类归为组织细胞增多症R组，可散发，也可家族性发病。RDD多见于年轻男性，经典临床表现为双侧颈部无痛性肿大的淋巴结，伴有发热、盗汗、体质量下降、白细胞增多、红细胞沉降率加快及多克隆丙种球蛋白血症［2-3］。中枢神经系统RDD罕见且表现不同，多不伴有淋巴结肿大。中枢神经系统RDD病变多位于脑膜，影像表现与脑膜瘤相似，增强扫描可有脑膜尾征。脑实质及脑室内的病变少有报道。神经系统RDD罕见，常被误诊，对其诊治的认识仍有不足。本文总结分析郑州大学第一附属医院收治的8例中枢神经系统RDD患者临床资料，为临床治疗提供参考。

1 对象与方法

1.1 研究对象以2017年1月至2021年6月在郑州大学第一附属医院住院治疗的中枢神经系统RDD的8例患者为研究对象。

1.2 资料收集回顾性分析8例患者的年龄、性别、临床表现、查体、累及部位、影像学资料、病理结果及治疗方式等临床资料，并对患者进行随访，总结中枢神经系统RDD的诊治特点和预后。

2 结果

2.1 临床表现患者发病年龄4～57岁，平均28.9岁。确诊前时间15 d～4 a，中位确诊时间为2个月。男女比例为3∶1。在8例累及神经系统的RDD患者中，颅内病变5例（62.5%），椎管内病变2例（25.0%），全身性病变1例（12.5%）。原发性神经系统RDD有7例（87.5%），均为单发结节，均不伴有淋巴结肿大及其他器官受累。中枢神经系统RDD的主要临床表现为发病部位疼痛和神经功能障碍。颅内病变的疼痛多为头部胀痛，定位不清，但颅内外贯通病变可表现定位精准的头皮下痛性肿块。脊髓病变的疼痛为相应节段根性疼痛，可能导致活动受限。神经功能障碍与病变是否在功能区有关。1例左侧丘脑占位导致患侧上睑下垂，2例累及脊髓出现压迫症状，表现为肢体无力，大小便失禁。见表1。

表1 8例中枢神经系统RDD的临床资料

2.2 影像学表现患者影像学检查密度／信号见表2。1例行头颅CT平扫检查，病变表现为软组织密度，贯穿颅骨，肿块边缘颅骨呈虫蚀样溶骨性改变。7例行头部磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）检查，其中4例病灶显示长T1长T2信号，1例等T1等T2信号，1例等T1稍短T2信号，1例稍长T1等T2信号。颅内病变多位于大脑凸面（图1），3例位于上矢状窦旁，边界清。脑实质内RDD边界清，增强可见均匀强化。1号病例因脑实质病变诊断困难行头部核磁共振波谱分析+灌注成像（MRS+PWI）检查结果显示强化区呈高灌注，周围水肿相对低灌注，结果支持肿瘤性病变（图2）。3号病例因全身多发病灶行全身骨显像检查，表现为病灶放射性分布浓聚。

图2 某29岁女性左侧丘脑病变RDD患者

表2 中枢神经系统RDD患者影像及免疫组化表现

图1 某57岁男性左顶部病变RDD患者

2.3 病理表现所有病变的大体表现为灰黄、灰红色组织团块。镜下表现为纤维组织细胞增生，伴淋巴细胞、浆细胞、中性粒细胞浸润（图3）。免疫组化：9例患者中，所有患者S-100阳性；8例患者CD1阴性，1例CD1少量阳性；6例患者CD3阳性；6例患者CD68阳性；5例IgG4阳性；4例EMA阳性；Ki-67阳性率为5%～40%。见表2。

图3 2例RDD患者HE染色切片（100×）

2.4 治疗及预后所有患者经手术切除病灶。除1例失访外，余7例术后随访时间为5个月～4 a。5例原发性神经系统RDD完全切除病灶后未复发，预后良好。但8号病例术后10个月复发，再次手术切除后随访10个月无复发。全身性RDD（3号病例）在首次切除左颈深部病灶后复发，表现为双侧颈部多发病灶，并出现全身浅表淋巴结肿大，肢体无力、小便失禁。头部MRI检查可见双侧大脑半球、左侧丘脑、双侧大脑脚等多个颅内病灶。接受联合化疗1 a后肢体无力及尿失禁好转，复查颅内病灶及鼻腔病灶无增大，咽后壁病灶减小。见表1。

3 讨论

RDD可发生于各年龄段，其病因未明，可能与病毒感染［4］、免疫系统失调［5］有关。RDD可分为淋巴结内型、淋巴结外型及混合型。淋巴结内型最好发于颈部淋巴结［1，6］。结外RDD约占40%［7］，最常见发病部位是皮肤及皮下组织［8］。中枢神经系统RDD约占结外RDD的5%以下［9］，好发于硬脑膜［10］，脑实质内少见［11］。在中国知网和PubMed上共找到中文报道约40例，英文报道约160例累及中枢神经系统的RDD病例，侵犯脑实质的为13例。本研究结果显示，原发性中枢神经系统RDD多位于硬脑膜，也可发生于脑实质内，但均为单发病灶。硬脑膜RDD与脑膜瘤相似，多在窦旁，可有大脑压迫症状，患者可出现头痛、癫痫［12］等症状。脑实质内RDD 可见于脑干［13］、丘脑［9］，因位置特殊，患者症状较重，术后容易出现神经功能障碍和内分泌功能障碍。继发性中枢神经系统RDD可表现为颅内多发占位，与转移瘤相似。因其具有恶性肿瘤的行为特点，病情发展较快，患者可表现为恶病质。

影像学上，中枢神经系统RDD分为硬脑膜型、硬脑膜+柔脑膜型、脑实质型、鞍区型、脑室型5种类型，以硬脑膜型多见［9］。CT表现为等密度或稍低密度肿块。脑膜型MRI表现为累及硬脑膜的单发或多发肿块，T1WI低信号，T2WI稍高或等信号，均匀强化，伴硬膜尾征［14］。脑实质型MRI表现为T1WI等信号而T2WI信号多变［15］，且边界较清晰，增强后均表现为显著强化，并伴有水肿。Deshayes等［16］认为，PET-CT在诊断复发性下丘脑RDD有潜在优势，可以用于分期及术后评估。RDD主要与脑膜瘤鉴别，脑膜型RDD增强后均匀强化且伴有脑膜尾征，与脑膜瘤相似。但RDD病变周围水肿重于脑膜瘤，对周围组织可有侵蚀现象，并且无钙化［17］。此外，脑膜瘤多见于中老年女性，而RDD好发于年轻男性也可作为鉴别诊断的依据。脑实质型RDD需与胶质瘤、淋巴瘤及转移瘤相鉴别。脑实质型RDD形状规则，边界较清，有明显的周围水肿。而高级别胶质瘤形状不规则，边界不清，增强时可因肿瘤中心坏死而不完全强化。淋巴瘤多位于中线两侧，周围水肿较轻，占位效应不明显。转移瘤患者年龄较大，多有肿瘤病史，病变位于灰白交界，常多发，瘤周水肿较重。

病理上，RDD表现为大量增生的组织细胞浸润，部分区域伴随散在的淋巴细胞、浆细胞及少量中性粒细胞浸润。结外RDD更多表现为明显的间质纤维化，增生的梭形组织细胞条索状排列并伴有淋巴细胞，浆细胞浸润［3］。免疫组化特征为CD1a（-）、S-100（+）、CD68（+）［3］。部分淋巴细胞表达CD3、CD20、CD34、CD79a、IgG4、EMA等。RDD需与其他组织细胞增生疾病鉴别。如朗格汉斯细胞组织细胞增生症（LCH）表现为CD1（+），S-100（+）［3］；窦组织细胞增生症与RDD镜下表现相似，但S-100为阴性。

治疗上，在未累及中枢神经系统的RDD患者中，约20%的病例观察到完全自发消退，约70%的患者表现为亚临床状态［10］。10%的病例因直接并发症、感染或淀粉样变性失去生命［2］。但是，本研究未观察到累及中枢神经系统的RDD患者的病变自发消退，这与Sandoval-Sus等［17］的研究结论一致。目前，神经系统RDD为单发病灶时首选手术切除［18］，Adeleye等［19］认为手术切除联合激素治疗是神经系统RDD的首选方法。对于无法完全切除的病变可以在部分切除或活检后行化疗或放疗［20］。但不同学者对放疗存在争议，Cooper等［21］认为对于因粘连严重或周围有重要组织而无法完全切除病灶应首选放射治疗，但Sandoval-Sus等［17］研究结果显示放疗对脊髓受累患者无效。Abla等［22］认为，全身性的RDD可以选择皮质醇激素、免疫抑制剂、化疗等治疗方式。本研究中对全身性RDD患者进行化疗后病情好转，证实了化疗对于全身性RDD有效。还有报道指出，伊马替尼和利妥昔单抗等也对全身多发RDD有一定的疗效［23-25］。此外，有研究认为对于IgG4阳性的RDD患者可以借鉴IgG4相关性疾病的治疗方法，他们对部分IgG4阳性患者进行糖皮质激素治疗后患者病情好转［26］。对于难治性RDD，还可考虑针对丝裂素活化蛋白激酶突变的靶向治疗［22］。虽然神经系统RDD为良性组织细胞增生性疾病，但部分病例可能复发或转移，仍需在术后进行规律的复查。

综上所述，中枢神经系统RDD罕见且易误诊为脑膜瘤或胶质瘤，单个病灶手术切除效果良好，复发及多发者可联合化疗、放疗及免疫调节治疗。