血清晚期糖基化终末产物、尿酸与2型糖尿病肾病病情进展的相关性研究

张云祥 李海丽

福建医科大学附属第二医院急诊科，福建省泉州市 362000

2型糖尿病患者后期可合并多种并发症，导致肾脏损伤与功能紊乱，严重威胁患者身体健康，也给患者和家庭造成了巨大的精神压力和经济负担[1-2]。血清尿酸(SUA)与慢性肾脏病存在密切关系，高尿酸血症能够诱发肾小球小动脉透明变性,导致机体肾脏功能下降，进一步进展可导致慢性肾病的发生及进展[3]。近年研究显示，尿酸水平升高与糖尿病患病风险升高密切相关，且血SUA能够增加糖尿病肾病(DN)发病风险，越来越多学者也开始关注糖尿病患者中血SUA水平异常状态，重视患者SUA水平检测及防控，但关于2型糖尿病患者中血SUA水平与慢性肾脏疾病关系的系统研究仍较少报道。晚期糖基化终末产物(AGEs)是人体内的还原糖与蛋白质或脂质发生不可逆反应所形成的产物，能够诱导氧化应激和炎性反应，其对胰岛β细胞的毒性作用比高糖更强、作用时间更久，在糖尿病及其并发症发生、发展过程中起着重要作用[4]。目前，关于AGEs、SUA联合检测在预测2型DN病情进展中作用仍未有报道，为此本文进行AGEs、SUA与2型DN病情进展的相关性研究，分析二者联合检测对判断DN病情进展的诊断价值，以期能够识别DN早期患者并给予针对性干预以推迟或预防明显的肾病，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2018年1月—2020年6月在我院确诊的2型DN患者145例作为观察对象(DN组)，纳入标准：(1)符合DN的诊断标准[5]；(2)未曾服用过影响肾脏疾病的药物；(3)患者均口服降糖药物或联合胰岛素控制血糖；(4)患者知情同意。排除标准：(1)存在其他内分泌疾病；(2)合并其他肾脏疾病；(3)合并急、慢性炎性疾病；(4)合并恶性肿瘤；(5)合并皮肤病变的患者；(6)妊娠期、哺乳期患者。入组患者中男77例、女68例，年龄(54.38±6.65)岁，病程(5.94±2.08)年。根据 Mogensen分期法将DN患者分为微量蛋白尿组[30mg/g≤尿白蛋白/肌酐(ACR)<300mg/g]61例、大量蛋白尿组(ACR≥300mg/g)53例和肾功能损害组31例。同期选择健康体检者100例作为健康对照组，其中男56例、女44例，年龄(53.80±6.84)岁。各组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 检测方法 入院次日规范采集空腹10～12h的晨血样本10ml，离心分离血清，采用酶法测定血SUA水平，采用酶联免疫吸附试验(ELISA)检测AGEs。留取24h尿，采用放射免疫分析法检测UALB和Cr水平，并计算ACR。

1.3 观察指标 比较健康对照组和DN组患者ACR水平差异；比较微量蛋白尿组、大量蛋白尿组和肾功能损害组SUA和AGEs水平差异；分析SUA与ACR、AGEs与ACR、SUA与ACR的相关性；分析DN病情进展的危险因素。

2 结果

2.1 健康对照组和DN组患者ACR水平比较 DN组患者ACR水平为(83.78±35.55)mg/g，明显高于健康对照组的(18.18±5.63)mg/g，差异有统计学意义(P<0.05)。

2.2 各组患者SUA和AGEs水平比较 微量蛋白尿组、大量蛋白尿组、肾功能损害组SUA、AGEs明显高于健康对照组(P<0.05),且大量蛋白尿组、肾功能损害组明显高于微量蛋白尿组, 肾功能损害组明显高于大量蛋白尿组(P<0.05),见表1。

表1 各组患者SUA和AGEs水平比较

2.3 SUA、ACR、AGEs相关性研究 Pearson相关分析结果显示，DN患者血清SUA和ACR呈正相关(r=0.450，P<0.01)，ACR和AGEs呈正相关(r=0.738，P<0.01)，SUA和AGEs呈正相关(r=0.538，P<0.01)。见图1。

图1 DN 患者血清SUA、ACR、AGEs的相关性分析(Pearson相关分析)

2.4 DN病情进展的危险因素分析 以 DN 病情进展(微量蛋白尿、大量蛋白尿和肾功能损害)为因变量，以血脂指标、血糖指标、肾功能指标、SUA、AGEs为自变量，进行Logistic回归分析，结果显示，SUA(OR=2.29，95%CI=2.02～2.56)、AGEs(OR=4.45，95%CI=2.88～14.23)是影响DN病情进展的危险因素(P<0.05)。

2.5 SUA、AGEs以及SUA+AGEs在DN病情进展中的诊断价值 ROC曲线结果显示，约登指数最大时，SUA联合AGEs检测在诊断DN病情进展的敏感性、特异性均高于SUA和AGEs单独检测。ROC曲线下面积(AUC)结果显示，SUA联合AGEs检测的AUC 为0.986(95%CI 0.973～0.998)，高于SUA、AGEs单独检测的0.870(95%CI 0.815～0.925)、0.974(95%CI 0.954～0.993)。见图2。

图2 血清SUA、AGEs以及SUA+AGEs对诊断 DN 病情进展的 ROC 曲线

3 讨论

DN是常见的糖尿病慢性并发症，也是发达国家终末期肾病的主要原因，其发病机制较为复杂，与遗传背景、高血糖代谢紊乱、脂代谢异常等因素导致肾脏血流动力学改变、氧化应激反应所致，以肾小球基底膜基质增生、肾小球毛细血管基底膜增厚和肾小球硬化为主要病理生理改变。本文探讨血清AGEs、SUA与2型DN病情进展的相关性，以期能为有效的治疗策略提供依据，以预防终末期肾病的发生。本文结果显示，血清SUA、AGEs水平随着DN的病情加重逐渐升高，在预测2型DN病情进展方面具有重要的临床预测价值。

近年研究显示[6-8]，2型糖尿病合并高尿酸血症的患病率为14%～28.9%，且呈逐渐增加趋势。早期研究认为，高尿酸血症与慢性肾病不存在相关性，后期多项研究证实，2型糖尿病合并高尿酸血症会增加患者肾功能下降的风险，与蛋白尿及肾功能损伤之间存在正相关，高尿酸血症可以作为2型糖尿病患者进展成DN的独立危险因素，这是由于血SUA能够促使血管平滑肌细胞释放一氧化氮，进而诱导内皮细胞功能失调，引起DN进展，另外SUA能够诱导血管平滑肌细胞增殖，导致肾小动脉管壁增厚、管腔狭窄，血管舒张功能减弱，进一步损伤肾脏功能。此外，SUA还能够诱导氧化应激，造成血管内皮细胞损伤，从而导致肾小球小动脉的损伤。研究证实[9]，在严格控制血糖的情况下，采用药物持续降低血SUA水平能够有效改善肾脏相关生化指标，缓解慢性肾病的进展。因而，DN治疗过程中不仅要控制血压，更要注意血SUA水平的控制。本文结果显示，微量蛋白尿组、大量蛋白尿组、肾功能损害组SUA明显高于健康对照组, 且大量蛋白尿组、肾功能损害组SUA明显高于微量蛋白尿组, 肾功能损害组SUA明显高于大量蛋白尿组；SUA是影响DN病情进展的危险因素。提示SUA随着 DN 的病情加重逐渐升高，与文献[10]的研究相符。

AGEs是高糖状态下发生的非酶催化反应下生成的终产物，对胰岛β细胞的毒性作用比高糖更强、作用时间更久，能够直接促进胰岛β细胞凋亡并导致胰岛β细胞合成和分泌胰岛素功能障碍[11-12]，在糖尿病发生、进展过程中起着重要作用，且AGEs在体内积累会引起一系列氧化应激反应及炎症反应，能够促使肾间质成纤维细胞单核细胞趋化蛋白1表达增加[13]，导致DN发生、进展。另外AGEs能过度刺激生长因子的分泌，引起血管增生，使肾小球毛细血管逐渐出现基底膜增厚，导致糖尿病肾病发生[14]。此外，AGEs能够胶原蛋白和层粘连蛋白交联，导致肾小球基底膜支架结构孔径增大，进而导致DN发生[15-16]。因而，AGEs可能成为DN的一个治疗靶点[17]，通过抑制或裂解AGEs，阻断AGEs与RAGE的结合成为降低DN发生的重要手段。本文结果显示，微量蛋白尿组、大量蛋白尿组、肾功能损害组AGEs明显高于健康对照组, 大量蛋白尿组、肾功能损害组AGEs明显高于微量蛋白尿组,肾功能损害组AGEs明显高于大量蛋白尿组；AGEs是影响DN病情进展的危险因素，提示AGEs随着DN的病情加重逐渐升高。

本文结果显示，DN患者血清SUA和ACR呈正相关，ACR和AGEs呈正相关，SUA和AGEs呈正相关。提示SUA和AGEs在2型DN发生和发展中相互促进、协同作用，共同导致DN的进展及肾功能减退。本文结果还显示，SUA联合AGEs检测时的 AUC 为 0.986(95%CI 0.973～0.998)，高于单独检测的0.870(95%CI 0.815～0.925)、0.974(95%CI 0.954～0.993)，表明SUA、AGEs均对DN有良好的预测价值，且二者联合临床预测价值更好,可作为 DN 早期筛查与诊断的重要指标。

综上所述，血清AGEs、SUA水平与2型DN病情严重程度密切相关，二者联合检测对于预测2型DN病情进展的临床预测价值优于二者单一检测。