甲状腺肉瘤样癌1 例报道

惠灿灿 孙 艳 吴庆彬 汪艳丽 王 芬

安徽医科大学第一附属医院干部内分泌科，安徽合肥 230022

肉瘤样癌是一种罕见的肿瘤类型，在许多器官中均可出现，例如肺脏、食管、卵巢等[1]。发生在甲状腺的肉瘤样癌同样罕见，系甲状腺未分化癌的一种类型，组织学表现为恶性肿瘤的双重组成部分，一个是癌性，另一个是肉瘤性。病理上其由滤泡细胞、多形巨细胞、梭形细胞混合组成，发病率低，生长速度快，恶性度高，预后极差[2]。大部分患者短期内颈部迅速肿大，发现时甲状腺肿大明显，质地坚硬。肿瘤细胞常侵犯周围组织，如颈部淋巴结、气管、食管等，患者可表现出憋闷、喘息、声音嘶哑、呼吸困难、颈部疼痛、吞咽困难等[3]。尽管目前甲状腺癌的发病率高，但仍以分化型甲状腺癌为主，甲状腺肉瘤样癌在甲状腺恶性肿瘤的发病率中占比为1%～2%，但是该类恶性肿瘤导致的死亡率较高，占所有甲状腺癌死亡病例的绝大部分[4]。根据统计，该病多发生于中老年人，平均年龄为60岁，女性患病率稍高[5]。由于本病进展速度快，诊断主要依靠病理特征和免疫组织化学，所以早期诊断较困难，发现时已至中晚期。本研究报道1 例65 岁的甲状腺肉瘤样癌病例，前期体格检查高度怀疑恶性肿瘤，但彩超呈阴性表现，依靠术后病理和免疫组织化学最终确诊，为临床医师正确识别这一罕见甲状腺恶性肿瘤类型提供临床思路。

1 病例资料

患者男，65 岁，因“发现血糖升高20 d”于2020 年8 月18 日就诊于安徽医科大学第一附属医院干部内分泌科，在查体过程中发现患者双侧甲状腺Ⅲ度肿大，左侧明显，双侧甲状腺触诊均质硬，左侧甲状腺活动度差，无压痛。颈部触及多发肿大淋巴结，最大约2 cm×2 cm，质地韧，无压痛，活动度一般。患者无胸闷、呼吸困难、声音嘶哑、进食哽咽感。追问病史，患者既往甲状腺肿大多年，未重视。入院后的甲状腺功能、甲状腺球蛋白、甲状腺自身抗体均正常。甲状腺及颈部淋巴结超声提示甲状腺肿大伴弥漫性病变，右侧甲状腺结节（TI-RADS：3 类），左侧甲状腺钙化灶，双侧颈部淋巴结肿大，右侧颈部Ⅲ区淋巴结回声，28 mm×12 mm大小，形态失常，回声不均匀，左侧颈部Ⅲ区多枚淋巴结回声，最大22 mm×8 mm，形态失常，回声不均匀。2020 年8 月28 日电子鼻咽喉镜示双侧声带运动正常，上颈段气管未见明显受压。其他部位的体格检查和腹部及泌尿系彩超、头颅MRI 检查未发现可疑病灶。患者拒绝行全身淋巴结B 超和PET-CT 检查，请甲状腺外科会诊并与患者沟通后表示同意手术行淋巴结活切明确诊断，故于2020 年9 月3 日行“左颈部淋巴结活切术”，术中行甲状腺探查见右侧甲状腺囊性肿物，大小约6 cm×5 cm，边界清楚，质软；左侧甲状腺与胸锁乳突肌间质肿物，大小约5 cm×4 cm，质韧，活动度差，外观呈灰白色肉瘤样表现，故继而行“右侧甲状腺次全切除+左侧颈前肿物切除”，术中冰冻提示右侧甲状腺结节性甲状腺肿，左甲状腺镜检为广泛增生的纤维组织，伴多量的淋巴细胞浸润，其中见少许散在可疑的萎缩滤泡，倾向于炎症，恶性肿瘤依据尚不足。1 周后患者病理结果回归：左甲状腺送检灰白不规则组织大小3.7 cm×2.6 cm×0.8 cm，病理示左侧甲状腺梭形组织增生性病变，细胞温和，但可见病理性核分裂象及横纹肌侵犯，间质见多量淋巴细胞浸润，免疫组织化学提示细胞角蛋白（cytokeratin，CK）（+），波形蛋白（Vimentin）（+），细胞周期蛋白（cyclin D，CD）1（+），CK8（+），CD10（+），CD31（+），CD68（+），Ki67（约30%）、CD3、CD4、CD5、BcL-2、p53 部分阳 性，Perforin、Desmin、S-100、Pax-5、TTF-1、CD20、CD21、CD23、CD30、CD34、CD79α、ALK-1、P63（-），考虑为肉瘤样癌（图1～2）。左侧颈前淋巴结检及淋巴结6 枚，均见恶性肿瘤。右甲状腺结节性甲状腺肿，局部滤泡上皮呈乳头样增生。至此，患者诊断明确：左侧甲状腺肉瘤样癌伴颈部淋巴结转移，右侧结节性甲状腺肿大。后患者自行前往上海某医院就诊，给予安罗替尼治疗。

2 讨论

肉瘤样癌又称纺锤形细胞癌、假肉瘤和癌肉瘤，是一种发病机制不明确的恶性肿瘤[6]。多年来，许多研究提供了大量证据，证明其是一种单克隆起源的双相肿瘤[7-8]。它由传统的鳞状细胞癌通过与肉瘤转化相关的脱分化演变而来，由于肉瘤样癌与其他良性和恶性梭形细胞肿瘤在形态学和免疫组化上有重叠，尤其是当其缺乏癌性成分时，诊断困难[9]。因为肉瘤样癌的预后更差，更易复发转移，所以需要将其与鳞状细胞癌或梭形细胞肿瘤相区别。

肉瘤样癌在病理上的认识过程伴随着对肿瘤上皮-间质化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）的理解，EMT 是指上皮细胞通过特定程序转化为具有间质表型细胞的生物学过程[10]。目前，EMT 已被证实与肿瘤转移有关，并且也是化疗和免疫抑制疗法产生耐药的原因之一[11]。与其他肿瘤类型比较，EMT 的发生提示这种细胞的转移性更强。相对于间质-上皮化，EMT 的关键调控因子包括microRNAs（miR）miR200和miR34，锌指E 盒结合同源框1（Zinc finger E-box binding homeobox1，ZEB1）和锌转录因子SNAI1，转录因子和miRNA 共同决定肿瘤细胞上皮分化程度或间质分化程度[12]。因此，尽管某些情况下，CK 和Vimentin在肿瘤和肉瘤中是相互排斥的，但在某些肿瘤中可以看到CK 和Vimentin 的共同表达，并且在肉瘤样癌的诊断和预后评估中均有一定的临床价值[13]。原发于甲状腺的肉瘤样癌少见，美国国家癌症数据库统计了1985—1995 年在美国治疗的53 856 例甲状腺癌，发现甲状腺癌中非上皮细胞来源的比例非常低[14]。甲状腺肉瘤样癌恶性程度高，组织学观察多数呈广泛侵袭性，其由梭形细胞、多形巨细胞或上皮细胞混合组成，不同病例这些细胞成分多少和分布不同。该病最终诊断主要依赖于病理和免疫组织化学，其中CK及间叶组织标志物Vimentin 对肉瘤样癌有重要的诊断价值[15]。

本例患者在门诊诊治过程中由临床医生发现双侧甲状腺肿大明显，另触及多发肿大的淋巴结，其中左侧甲状腺质地硬，活动度差，不排除恶性可能。之后的甲状腺彩超检查中仅提示甲状腺弥漫性肿大，左侧甲状腺钙化，没有甲状腺恶性肿瘤依据。而颈部淋巴结的彩超提示淋巴结形态和回声异常，存在恶性肿瘤伴淋巴结转移的可能。在接下来的病理活检中，发现左侧甲状腺及被检淋巴结梭形组织增生性病变，免疫组织化学显示CK 阳性，间叶组织标志物Vimentin 阳性，Desmin、S-100、TTF-1、Pax-5 阴性排除了平滑肌、横纹肌、黑色素瘤及上皮细胞来源肿瘤。另外，该细胞对CD20、CD30 免疫阴性，排除了弥漫大B 细胞淋巴瘤、间变T 细胞淋巴瘤和霍奇金淋巴瘤，肿瘤细胞的CD21、CD34、p63 表达阴性，结合组织形态存在肉瘤特点，成分表现为梭形细胞增生，因此诊断。本例患者有值得注意的特点，患者在前期的体格检查中发现甲状腺质地及活动度异常，但彩超未显示甲状腺有恶性肿瘤表现，这表明甲状腺彩超对肉瘤样癌的诊断有限，易误诊及漏诊。但该病例在体检时发现颈部淋巴结增大故同时行颈部淋巴结B 超检查，发现淋巴结存在形态及回声异常，为下一步的诊治提供了重要的线索，提示临床医师对于甲状腺疾病特别是慢性淋巴细胞性甲状腺炎及甲状腺增大明显的患者进行详细的体格检查及颈部淋巴结B 超检查的必要性。而术后病理及免疫组织化学为明确诊断提供了至关重要的依据。

由于甲状腺肉瘤样癌病情进展迅速，发现时多有淋巴结或远处转移，目前治疗方法有限，效果不佳，患者明确诊断后平均生存期仅在几个月，预后极差[16]。Al-Qurayshi 等[5]通过使用美国国家癌症数据库回顾性分析了2004—2014 年的成人甲状腺癌共计21 万余人，其中未分化型甲状腺癌患者1870 人，占比约0.9%，其中无转移的患者两年生存率为27.6%，转移患者为8.01%，与另一项研究结果相似[17]。肉瘤样癌与癌肉瘤在病理及免疫组织化学下不同，有学者认为，肉瘤样结构系纯间叶表达，无上皮形态特点或表达，癌结构明显时，诊断为癌肉瘤。当肉瘤样结构有上皮表型或结构特点时，不论癌成分有无，均诊为肉瘤样癌[18]。据不完全统计，目前国内有报道的甲状腺肉瘤样癌4 例，癌肉瘤14 例，其中12 例女性，6 例男性，年龄47～75 岁。所有病例均通过手术切除或活检明确诊断，患者诊断时绝大多数伴有周围组织粘连或淋巴结转移，术后部分行放化疗，术后生存时间有报道的最长2 年（为47 岁女性，报道时仍继续随访中）[19]。将已有的免疫组织化学结果分析，发现除2 例CK 阴性，其余CK均呈阳性，所有患者间叶组织标志物Vimentin 均阳性。本例患者为老年男性，免疫组化结果CK 阳性，间叶组织标志物Vimentin 阳性，与既往病例报道吻合[15]，提示CK、Vimentin 阳性为肉瘤样癌特征性免疫表型。其中Vimentin 存在于间充质细胞的细胞质，参与细胞的迁移、侵袭和细胞信号传导，与肿瘤的侵袭能力、转移和不良预后相关，有望成为抗肿瘤药物治疗的新靶点[20]。

根据2012 年美国甲状腺协会甲状腺未分化癌指南，患者确诊后应进行全面评估，包括全身状态、肿瘤分期、气道评估和预后评估，由多学科指导治疗方案，可以选择的有手术、放疗、化疗及姑息治疗等[21]。如果甲状腺肉瘤样癌在发现时尚无甲状腺外组织侵犯和/或淋巴结转移，可考虑肿瘤切除术。在术后联合放化疗，可延长部分患者的存活时间。有文献报道，使用放射疗法对甲状腺肉瘤样癌的治疗有效，例如Agrawal等[22]报道的1 例患者在随访12 个月后没有转移或复发的迹象，由于甲状腺肉瘤样癌罕见，临床使用放射治疗的病例数有限，目前暂时缺乏充足的数据证实放疗的有效性，刘佳等[23]报道的患者手术联合放疗后随访4 个月未见复发及转移。研究显示，与单药治疗比较，即使未分化型甲状腺癌患者已出现转移，若在2 年内采用三联疗法也能提高总生存率。在非手术治疗中，无论患者有无转移，单独使用放疗的效果最差，若患者无转移，建议采用单独化疗或化疗联合放疗[4]。目前，患者没有标准的化疗方案，可以选择的化疗药物有多柔比星、顺铂、多西他赛或紫杉醇等[24]。除此之外，甲状腺癌的靶向治疗处于探索研究阶段，Yang 等[16]报道了1 例45 岁女性患者的甲状腺癌肉瘤，首次发现DICER1 基因内存在E1705K 点突变。目前已发现与甲状腺未分化癌有关的基因BRAF、RAS、PI3K、PTEN 和Notch 等，这些为甲状腺未分化癌的分子靶向治疗提供新的可能[25-26]。

综上所述，本文报道了1 例老年男性甲状腺肉瘤样癌病例，就诊时已出现颈部多发淋巴结转移，该患者甲状腺彩超阴性，经病理和免疫组化诊断，自行前往上海就诊后拒绝行二次手术及放疗，服用多靶点酪氨酸激酶抑制剂安罗替尼抗肿瘤治疗，目前暂无呼吸困难症状，但长期预后差，此病例继续随访中。因此，了解甲状腺肉瘤样癌的病理特征、增强早期诊断的意识和研发新的有效治疗药物对改善该类患者预后至关重要。