益肾蠲痹丸联合甲氨蝶呤片治疗类风湿关节炎的临床效果

薛宏伟 赵合意 马国驹

河北省保定市第二中心医院骨科，河北保定 072750

类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种慢性、对称性、自身免疫性的关节炎，临床症状主要表现为晨僵、关节肿胀、疼痛及体重减轻等，如果不能在早期得到正确的治疗，最终将导致关节畸形和功能丧失，并导致多脏器受损，危及患者的生命[1-2]。据以往报道显示[3]，我国RA 的发病率为0.2%～0.4%，男女患病比例约为1∶3。治疗RA 的西药主要包括非甾体抗炎药、抗风湿药、生物制剂和糖皮质激素[4]。其中甲氨蝶呤是一种细胞毒性药物，具有免疫抑制及抗炎的功效，但长期应用会引起骨质疏松、无菌性骨坏死等危害，且减量后病情易复发，疗效不稳定[5]。目前，临床上应用中医药方法治疗RA 已经成为常用的手段，益肾蠲痹丸是根据国家名老中医临床经验创制的中成药，具有温补肾阳、益肾壮督、搜风剔邪、蠲痹通络之功效，用于治疗RA 具有较好的效果，但具体作用机制还不清楚[6]。本研究对益肾蠲痹丸联合甲氨蝶呤片治疗RA 的效果进行观察，探讨其作用机制。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2020 年4 月至2021 年5 月河北省保定市第二中心医院（以下简称“我院”）收治的96 例RA 患者。纳入标准：①符合RA 西医诊断标准[7]。压痛关节数＞5 个，肿胀关节数＞3 个，晨僵时间＞45 min，红细胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR）＞30 mm/h，C 反应蛋白（C-reactive protein，CRP）＞1.5 倍正常值上限；②符合RA 中医诊断标准[8]，辨证分型为肝肾阴虚证，主症为关节肿胀、疼痛、晨僵、关节屈伸不利、关节畸形，次症为面色恍白、精神疲惫、腰膝酸软，舌脉为舌质红、苔少、脉沉细弦；③了解本研究并签署知情同意书。排除标准：①对本研究所用药物存在禁忌证；②出现凝血功能障碍；③心、肝、肾等重要器官功能障碍；④合并恶性肿瘤；⑤合并有神经、精神疾患而无法合作或不愿合作；⑥孕妇和哺乳期妇女；⑦近3 个月内参加过其他临床研究。本研究已获取我院医学伦理学委员会批准进行。按照随机数字表法将患者分为对照组和观察组，每组48 例。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P ＞0.05），具有可比性。见表1。

1.2 治疗方法

对照组口服甲氨蝶呤片（通化茂祥制药有限公司，生产批号：20191104，规格：2.5 mg）治疗，10 mg/次，每周1 次，疗程为6 个月。观察组在对照组基础上联合益肾蠲痹丸（江苏正大清江制药有限公司，生产批号：20200118，规格：每袋装8 g）治疗，口服，12 g/次，每天3 次，疗程为6 个月。

1.3 观察指标

①观察两组治疗前、治疗6 个月后的临床症状，包括休息痛时间、晨僵时间、关节肿胀数、手部握力及关节压痛指数。②治疗前及治疗6 个月后分别取患者空腹静脉血4 ml，3700 r/min 离心18 min，离心半径11 cm，分离上清液进行检测。采用单向免疫扩散法检测CRP，采用酶联免疫吸附试验检测基质金属蛋白酶-1（matrix metalloproteinase-1，MMP-1）、MMP-3，采用Westergren 法测定ESR，采用乳胶凝集试验法检测类风湿因子（rheumatoid factor，RF）滴度，采用免疫比浊法检测抗链球菌溶血素“O”（anti streptolysin“O”，ASO），试剂盒采购自上海桑戈生物工程有限公司（生产批号：20200117），严格遵守试剂盒说明书进行操作。③记录治疗期间不良反应发生情况。

1.4 疗效判定

依据《中药新药临床研究指导原则》[8]将关节疼痛、关节肿胀、屈伸不利、晨僵、腰膝酸软等症状按严重程度分为无、轻、中、重4 个等级，分别记为0、1、2、3 分，各症状分数之和为症状积分总分。主要症状、体征改善率≥75%，ESR 及CRP 等实验室指标正常或明显改善为显效；主要症状、体征改善率为50%～＜75%，ESR 及CRP 等实验室指标有改善为进步；主要症状、体征改善率为30%～＜50%，ESR 及CRP 等实验室指标有所改善或无改善为有效；主要症状、体征改善率＜30%，ESR 及CRP 等实验室指标无改善或加重为无效。

1.5 统计学方法

采用SPSS 25.0 软件对所得数据进行统计学分析，计量资料采用均数±标准差（）表示，比较采用t检验；计数资料采用例数或百分率表示，比较采用χ2检验。等级资料采用秩和检验。以P ＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前、治疗6 个月后临床症状比较

治疗前两组休息痛时间、晨僵时间、关节肿胀数、手部握力、关节压痛指数比较，差异无统计学意义（P ＞0.05）。治疗6 个月后两组休息痛时间、晨僵时间、关节肿胀数、关节压痛指数较治疗前降低，且观察组低于对照组，差异有统计学意义（P ＜0.05）；治疗6 个月后两组手部握力较治疗前升高，且观察组高于对照组，差异有统计学意义（P ＜0.05）。见表2。

表2 两组治疗前、治疗6 个月后临床症状比较（）

表2 两组治疗前、治疗6 个月后临床症状比较（）

注 与本组治疗前比较，aP ＜0.05。1 mmHg=0.133 kPa

2.2 两组治疗前、治疗6 个月后血清指标比较

治疗前两组CRP、RF、ASO、ESR、MMP-1、MMP-3比较，差异无统计学意义（P ＞0.05）；治疗6 个月后，两组CRP、RF、ASO、ESR、MMP-1、MMP-3 较治疗前降低，且观察组低于对照组，差异有统计学意义（P ＜0.05）。见表3。

表3 两组治疗前、治疗6 个月后血清指标比较（）

表3 两组治疗前、治疗6 个月后血清指标比较（）

注 与本组治疗前比较，aP ＜0.05。CRP：C 反应蛋白；RF：类风湿因子；ASO：抗链球菌溶血素“O”；ESR：红细胞沉降率；MMP-1：基质金属蛋白酶-1；MMP-3：基质金属蛋白酶-3

2.3 两组不良反应发生率比较

对照组发生恶心呕吐1 例，皮疹1 例，胃肠不适2 例，不良反应发生率为8.33%；观察组发生恶心呕吐1 例，皮疹2 例，胃肠不适2 例，不良反应发生率为10.42%；两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（χ2=0.123，P=0.726）。

2.4 两组临床效果比较

治疗6 个月后，观察组临床效果优于对照组，差异有统计学意义（P ＜0.05）。见表4。

表4 两组临床效果比较[例（%）]

3 讨论

RA 是一种以侵蚀性关节炎为主要表现的自身免疫病，常涉及多器官、多系统，威胁患者生命安全[9]。RA 的发病与机体免疫异常密切相关，由于B 淋巴细胞具有向T 细胞呈递抗原的能力，进而激活T 淋巴细胞，分泌大量细胞炎症因子，并产生ESR、RF、ASO、CRP 等指标抗体，引发一系列的临床症状[10-11]。甲氨蝶呤属于免疫抑制剂类药物，是临床常用的治疗RA 药物，可有效降低ESR，发挥免疫及抗炎作用，改善骨关节侵蚀[12]。甲氨蝶呤进入人体后可抑制叶酸还原酶，使得其无法还原成有生理活性的四氢叶酸，从而阻碍了嘧啶核苷酸和嘌呤核苷酸的生物合成过程中的一碳单元转移作用，进而发挥抑制机体免疫反应的效果[13]；同时甲氨蝶呤还可促进腺苷释放，抑制细胞内多巴胺的形成，进而有效控制白细胞的趋向性，发挥良好的抗炎作用[14]。然而临床实践证实甲氨蝶呤仅能部分缓解关节症状，延缓关节骨质及周围组织损伤，长期应用，因潜在致畸作用和不良反应还可导致治疗效果下降，影响患者治疗依从性和耐受性[15]。

中医认为，RA 属于中医“痹证”范畴，多认为患者阳气不足、禀赋素虚，导致肝肾不足、卫气不固，风寒湿邪乘虚而入，注于经络，导致风湿阻络，发为本病[16]。益肾蠲痹丸是20 世纪50 年代由我国名老中医朱良春研制的治疗RA 方剂，该药物的主要成分包括骨碎补、熟地黄、当归、徐长卿、土鳖虫、僵蚕（麸炒）、蜈蚣、全蝎、蜂房（清炒）、广地龙（酒制）、乌梢蛇（酒制）、延胡索、鹿衔草、淫羊藿、寻骨风、老鹳草、鸡血藤、葎草、生地黄、虎杖，上述药物成分集中大量搜风剔络、温补肾阳的植物药和动物药为一炉，其中骨碎补活血化瘀，熟地黄滋阴补血，当归补血调经、活血止痛，徐长卿、生地黄去痛止痒、解毒消肿，土鳖虫破血逐瘀，僵蚕祛风解痉、化痰散结，蜈蚣熄风止痉、活血通络，全蝎平肝息风，蜂房攻毒杀虫、祛风止痛，广地龙清热熄风、通络平喘，乌梢蛇、寻骨风祛风通络止痉，延胡索、虎杖活血利气止痛，鸡血藤、鹿衔草、葎草、老鹳草祛风湿、强筋骨，淫羊藿补肾阳、强筋骨、祛风湿，上述药材组合攻补兼施、标本并治，共奏温补肾阳、益肾壮督、搜风剔邪、蠲痹通络之功效[17-18]。本研究中，观察组临床症状改善优于对照组，可见益肾蠲痹丸联合甲氨蝶呤片在RA 患者治疗中可发挥协同抗风湿作用，提高效果。现临床有关RA 的诊断除观察临床症状外，多以风湿四项检查指标CRP、RF、ESR、ASO 为诊断和评判依据[19]，而MMP-3 是基质溶解素重要家族成员之一，其水平与RA 损伤程度呈正相关[20-21]，MMP-1 则属于MMPs 主要抑制性物质，可与MMP-3 结合形成复合物，参与RA 关节软骨破坏[22-23]。本研究结果显示，益肾蠲痹丸联合甲氨蝶呤片治疗可有效改善RF、MMP-1、ASO、CRP、MMP-3、ESR 水平，可能与益肾蠲痹丸中的药物成分能够拮抗关节滑膜增生，抑制炎症细胞浸润，控制病情进展；并促进胶原分解，抑制胶原合成及改善局部结缔组织代谢等多重效应有关[24-26]。另益肾蠲痹丸联合甲氨蝶呤片治疗未见明显不良反应增加，安全程度高。

综上所述，益肾蠲痹丸联合甲氨蝶呤片治疗RA患者，可有效改善患者临床症状，延缓病情进展，可降低炎症因子及血清MMP-1、MMP-3 水平。