核心结局指标集及其在护理领域中的应用

吕云鹏，慕晓莹，周芬

(北京中医药大学 护理学院，北京100029)

合理选择结局指标不仅是科学评价干预效果和疾病转归的关键，还有助于同类研究横向比较和高质量证据的生成、推广，对提高临床护理研究质量、指导护理实践均有重要意义[1]。然而，结局指标异质性极大地造成研究浪费，并阻碍系统评价/Meta分析等高级别证据的生成[2]。2010年，国际上成立“有效性试验核心结局指标”(core outcome measures in effectiveness trials，COMET)工作组，明确了构建某一疾病(含或不含干预措施)核心结局指标集(core outcome set，COS)的必要性和紧迫性，2017年发布了指导COS构建的《The COMET Handbook:version1.0》(以下简称“COMET手册”)[3]。目前，国际COS研究侧重于医学领域，国内侧重于中医药领域，护理领域COS相对较少但有上升趋势，对护理发展有重要意义。本文以COMET手册为基础，对COS定义和内涵、应用价值、构建方法进行综述，并通过一项实例思考并提出护理领域COS构建的3个建议：结合理论以丰富结局指标反应的维度；考虑不同护理干预的敏感性结局指标以体现其独特优势；将“以患者为中心”的理念深植于COS构建全过程以充分了解患者需求，以期为护理研究者开展COS研究提供参考。

1 COS定义和内涵

COS是特定疾病或试验人群的所有临床试验均应测量和报告的、公认的最小结局指标集合[4]。“特定疾病”指明具体健康问题。“所有”强调同一疾病的COS应具有普适性。“公认”提示COS的构建应严谨、规范、符合重要利益相关者的共同观点。“最小”是对核心结局指标数量的要求，过多既无法体现“核心”的精简内涵，也难以展示对准确且“最重要”的要求。过少则因结局指标选择的单一性而忽视干预效果的多维性。值得注意的是，在遵循COS构建基本原则的基础上，可增加其他重要结局指标以满足研究需求。

2 COS的应用价值

2.1 降低临床研究结局指标的异质性 结局指标的异质性包括结局指标数量多、定义不规范[5-6]。一项研究[5]显示，纳入的122项随机对照试验(randomized controlled trials，RCT)共报告516种结局指标，使得研究者很难选出重要的结局指标。另一研究[6]纳入的50种结局指标中，同一指标的定义多达6种，没有规范定义。Cochrane系统评价要求仅展示有决定作用的7个重要结局指标，避免无意义结局指标对研究者的误导[7]。COS可为研究者提供最重要的几个结局指标，进而降低异质性。

2.2 减少选择报告偏倚 当研究者基于对结果的解读而选择报告部分结局指标时，就产生了选择报告偏倚，可造成研究结论的潜在偏差[8]。研究[9]显示，2项网状Meta分析纳入的RCT中，93.1%的研究因未报告注册方案中的指标“不良事件”，降低了研究结果的可信度。COS的构建为某一健康问题提供了应报告的、最核心的结局指标，理论上能减少结局指标选择报告偏倚。

2.3 重视患者等多方利益相关者的观点 在健康或医疗保健问题面前，患者及其家属、医护人员等需要决定最优护理方案，而结局指标的选择是关键。由于医疗保健管理向以患者为中心的理念转变，结局指标的选择也逐渐重视患者观点[10]。研究[11]显示，患者及其家属更关注症状严重程度的减轻及幸福感的提升，医护人员可能对临床结局更感兴趣，政策制定者更关注干预措施的安全性及经济负担等结局。因此，其他利益相关者的观点并不能完全代表患者观点。COS的构建鼓励患者积极参与，以充分考虑决策制定过程中患者需求。

3 COS的构建方法

目前国际上较为公认的COS构建方法在《The COMET Handbook:version1.0》(即COMET手册)[3]中给出，笔者将按2部分，8个步骤对构建方法及构建中的要点展开分析。

3.1 构建COS前的准备

3.1.1 确定COS适用范围 基于对相关领域的了解，研究者需明确研究的“PICO”问题，即“人群”(population)、“干预措施”(intervention)、“比较因素”(comparison)、“结局”(outcome)中的各要素。确定以上要素的重点是“适度”，若问题过宽，COS将难以覆盖重要结局指标。若问题过窄，将导致适用范围受限，进而增加COS传播及推广的难度。

3.1.2 明确必要性、注册研究 根据PICO问题，研究者应先全面检索COS注册相关网站，确保没有同主题的研究。目前，国外COS注册网站包括：COMET网站(http://www.comet-initiative.org/)、风湿病临床试验结局测量(outcome measures in rheumatoid arhtritis clincal trials，OMERACT)网站(https://omeract.org/)，国内仅中国临床试验核心指标集研究中心(Chinese clinical trial core outcome set，ChiCOS)(http://www.chicos.org.cn)。以国际COS研究注册常用平台COMET网站为例，注册时应准确填写健康领域、目标人群、利益相关者、研究类型及研究方法5个方面的具体信息。

3.1.3 确定指导小组成员 根据研究需要确定方法学家、研究人员、政策制定者、临床专家等各领域专家，共同组成指导小组，以指导、审核方案并监督COS构建全过程。

3.1.4 制定方案 关键在于结局指标的来源(如检索资源、研究类型等)、利益相关者的纳入、共识过程、数据分析、伦理及成果传播、利益冲突等。对此，国际上发布核心结局指标集标准方案条目(core outcome set standardised protocol items，COS-STAP)指导制定COS研究方案[12]。

3.2 构建COS的步骤

3.2.1 获取现有结局指标 COMET手册推荐通过系统综述、质性资料或国家审计数据等任意一种或几种方法获取现有结局指标。其中，以系统综述最为常见，通过检索资源及研究类型可判断检索是否全面，也间接反映结局指标获取情况。如：RCT可能较其他类型研究的结局指标方法学质量更高，病例报告的结局指标更具独特性。因此，应尽可能检索详尽。检索后，需提取结局指标信息(名称、定义、测量工具等)及文献外部特征等。结局指标分类可明确其所属域、便于选择测量工具。COMET手册给出概念框架、其他结局框架两类结局指标分类指导(见表1)[13-21]。COMET网站推荐采用Williamson/Clarke结局框架。然而目前指标分类存在的重叠问题尚待解决，如风湿病患者的“疼痛”在OMERACT Filter 2.0概念框架中既属于“生命影响”又属于“病理生理”领域。

表1 九种结局指标分类框架

3.2.2 补充利益相关者结局指标 检索得到的结局指标多立足科研人员立场，需补充重要利益相关者关注的结局指标。COMET手册建议采用质性研究了解其他利益相关者的观点，重点在于纳入哪些利益相关者。质性研究结果综合了患者、医护人员、家属等的观点，但未说明结局指标的优先顺序。其次，准确捕捉重要利益相关者的观点并凝练为结局指标对研究者也极具挑战，因此，研究者的资质也很重要。除上述重要环节外，还应考虑抽样方法、样本量、访谈提纲、资料收集与分析等具体细节。

3.2.3 德尔菲专家咨询 以上步骤所得结局指标都将作为德尔菲专家咨询问卷的重要条目。作为明确结局指标重要程度的关键，德尔菲专家咨询特别关注纳入专家的国际代表性及患者参与。通常应尽可能多的邀请代表各自领域的专家，如方法学专家、临床专家等，咨询至少需进行2轮[21]。此外，是否进行专家分组并确定组间人数、参与者信息、问卷设计、评分方法及标准、每轮之间的反馈、失访情况、数据分析及结果展示均需考虑。

3.2.4 专家共识 专家(包括患者)在明确会议内容的基础上充分表达观点是共识的关键。首先，明确邀请谁、共识内容及标准等重要内容。然后，专家对德尔菲专家咨询保留的结局指标投票，直至达成共识。共识标准是决定核心结局指标数量的关键，若评分间距过窄，可能导致核心结局指标过少。若评分间距过宽，可能导致核心结局指标过多。一般来说，核心结局指标为7(±2)个即可[22]。手册还给出会前准备、主持人的选择、共识时间等方面的建议。尽管通过共识会议形成了普适性的COS，但未必能展示出不同干预措施的特色，如何在COS的基础上科学地构建体现干预特色的结局指标集合也值得挖掘。为规范COS成果报告，研究者应遵循核心结局指标集标准报告(core outcome set-standards for reporting，COS-STAR)[23]。COS的构建，体现了循证与共识方法的有机融合，定量研究与定性研究结果的相互补充和叠加弥补了单一方法的不足，使得研究结果更具深度和广度。

4 护理领域COS构建方法应用实例

以2021年发表的题为《压力性损伤治疗核心指标集的构建》[24]的研究为例介绍护理领域COS的构建，以期为护理研究者提供参考。(1)确定COS适用范围是压力性损伤(pressure injury，PI)的所有临床研究。(2)明确必要性、注册研究。PI作为护理的一项重要工作，因其临床研究结局指标选择的随意、不规范、不一致等问题阻碍了高质量证据生成，所以开展此研究。2019年，作者于COMET网站注册该研究[25]，随后在国际期刊发表研究方案[26]。(3)构建COS的步骤：①获取现有结局指标。检索国内外6大数据库(PubMed、Embase、Cochrane Library、Web of Science、CNKI、中国生物医学文献数据库)，以成年PI患者为研究对象，纳入所有治疗性干预，研究类型为RCT和系统综述/Meta分析，重点提取主要、次要结局指标。在对获取的473个结局指标进行规范、合并后根据Williamson/Clarke结局框架分类，获得11个域，167类结局指标。②补充利益相关者结局指标。通过半结构化访谈，获得30位PI患者最关注的10个结局指标，与检索累计获得67个高频(频次≥5)结局指标，以此制定德尔菲专家咨询问卷。③德尔菲专家咨询。共2轮，邀请51名来自4个国家的医生、护士(皮肤科、脊髓损伤科等)、科研人员作为专家。专家对每个结局指标条目评分，均值>7分的11个结局指标进入专家共识。④专家共识。23位临床、护理、方法学专家最终就愈合时间、治愈率、压力性损伤愈合评价量表、生活质量、不良事件、患者满意度6个核心结局指标达成共识。

5 构建护理领域COS的思考

5.1 开展基于理论的COS研究 COS的概念框架主要用于结局指标分类，更关注疾病带来的各种不良影响的转归。然而，护理领域中患者不是单一个体或某一患病群体，疾病对人的影响是多维的，涉及生理、心理、社会功能及其周围环境等多个维度，故除患者层面，还可从患者周围人员、家庭环境及社会角度评估护理转归。如，痴呆患者给照顾者带来的负担，一直都是护理人员重视的结局指标。因此，在构建护理领域COS时，须同时基于适合的理论，如社会生态系统理论，尽可能全面考虑复杂情境下以患者为中心的各种结局指标[27]。

5.2 关注不同护理干预的敏感性结局指标 与临床医学的干预不同，护理干预以对症支持性为主，如健康教育以提高对疾病认知为目的。因此，护理领域的COS构建，还需考虑护理干预本身的特点和作用机理，选取其敏感的特色结局指标。如中医护理中的手法排乳干预哺乳期乳腺炎，最具特色的结局指标在于其安全性和患者对手法带来疼痛的耐受度。

5.3 深植以患者为中心的护理理念 COS的构建重视多方利益相关者的观点和意见，但护理领域更关注患者干预后的感受和体验。如何将“以患者为中心”的理念深植于整个构建过程非常值得思考。如，德尔菲专家组成中，患者专家的来源、人数对结局指标权重的影响等可能都需要进一步探讨。

综上所述，COS对提高护理研究质量及临床护理水平具有重要意义。研究者应根据研究目的和需要采取混合方法，注重多学科、国际合作，考虑患者及其他重要利益相关者的观点。尽管现有护理领域COS研究基本遵循手册的方法及流程，但仍有许多关键点需要考虑：如何基于理论拓宽复杂情境下结局指标涉及的不同维度？如何根据不同护理干预考虑其特色结局指标？如何将“以患者为中心”的理念深植于COS构建全过程，使得研究更具深度，得到更广泛的支持和传播。此外，在COS确定后，手册中对核心结局指标测量工具的选择也给出了方法指导，涉及的内容及方法较多，笔者将在后续研究中继续关注。