原发性硬化性胆管炎的诊断与鉴别诊断

杨 松， 李 玥

（首都医科大学附属北京地坛医院肝病中心，北京 100015）

原发性硬化性胆管炎 (primary sclerosing cholangitis，PSC) 是一种以多灶性胆管狭窄和进展性肝病为特征的胆汁淤积性肝病[1-2]。 PSC 好发于男性患者，确诊年龄在20～57 岁，欧美国家报道患病率3.85/10 万～16.2/10 万，亚洲报道患病率0.95/10 万～3.85/10 万不等[3-4]。 PSC 临床表现复杂多样，除肝脏受累外， 还可合并炎症性肠病(inflammatory bowel disease，IBD)，发生胆管癌及结直肠癌风险也会升高[5-6]。 PSC 诊断上缺乏特异性诊断标志物，特别需要和IgG4 相关硬化性胆管炎(IgG4-related sclerosing cholangitis，IgG4-SC)及其他继发性硬化性胆管炎(secondary sclerosing cholangitis，SSC)等相鉴别。近年来相关学会先后发布了PSC 诊疗相关指南规范，微生态及组学研究用于PSC 的诊断与鉴别诊断也不断进展[7-8]，本文拟就相关内容阐述如下。

PSC 的诊断

PSC 的诊断需要综合患者症状、体征、化验、影像与病理等检查及合并疾病来进行诊断。PSC 常见症状为黄疸、瘙痒、乏力等；部分患者首发症状可为胆系梗阻感染； 部分患者诊断时可无临床症状，仅在体检中发现碱性磷酸酶 (alkaline phosphatase，ALP) 与γ-谷氨酰转移酶 (gamma-glutamyl transferase，GGT)升高。PSC 患者免疫学检查中 8%～77%患者可出现抗核抗体 (antinuclear antibody，ANA)、0 ～83%抗平滑肌抗体 (smooth muscle antibody，SMA)，PSC 合并溃疡性结肠炎 (ulcerative colitis，UC)患者中41%～73%合并核周型抗中性粒细胞胞浆抗体(perinuclear antineutrophil cytoplasmic antibody, pANCA) 阳性，PSC 合并克罗恩病(Crohn’s disease)患者中 6%～38%可出现 pANCA 阳性[9]。

PSC 患者的特征性改变为磁共振胆管造影(magnetic resonance cholangiopancreatography，MRCP)或内镜逆行胆管造影(endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP)表现为肝内外胆管多灶性、短节段性、环状狭窄，胆管壁僵硬缺乏弹性，可伴有狭窄上段胆管扩张；患者病情进展可显示为长段狭窄和胆管囊状或憩室状扩张，肝内胆管广泛受累，可表现为枯树枝样改变。 考虑诊断PSC患者一般建议行MRCP 检查评估胆管情况；ERCP作为有创检查手段，仅在需进行内镜下治疗如放置支架等或需在内镜下取样本活检时才考虑[10-11]。

在组织病理学上，PSC 的特征表现为胆管系统的纤维化改变，可累及整个肝内外胆管系统，典型改变为肝内胆管周围纤维组织围绕小胆管呈同心圆样排列的“洋葱皮样”改变。 但仅有不足20%的PSC 患者肝组织检查发现这种典型改变。 对于大胆管PSC，肝活检并非明确诊断必需的检查。 但肝组织活检在明确小胆管型PSC、PSC-自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis，AIH)重叠综合征及在排除部分SSC 中有参考价值[12-13]。

PSC 包括大胆管型PSC、小胆管型PSC 与PSCAIH 重叠综合征等多种类型。参照相关指南[1,7-8,14-15]，大胆管型PSC 的确诊标准如下。 ①胆管成像具备PSC 典型特征，即肝内和(或)肝外胆管的多灶性狭窄和(或)节段性扩张；②至少满足胆汁淤积的临床表现及生物化学改变(成人ALP 升高、儿童GGT 升高)、 存在IBD 的临床或组织学证据和存在典型PSC 肝脏组织学改变3 条标准中的1 条；③除外其他因素引起的SSC。 对于胆管成像无PSC 典型表现，但满足上述标准第 2 条中 2 条以上的患者，排除SSC 也可疑似诊断PSC；另外存在PSC 典型胆道影像学特征，排除SSC，即使无上述标准2 中表现也可疑似诊断PSC。

小胆管型PSC 诊断标准为：①近1 年内MRCP或ERCP 未见胆管异常。②排除其他原因引起的胆汁淤积性肝病， 肝组织学符合典型 PSC 肝脏组织病理学改变，但近期胆管影像学无明显异常改变。③ 肝组织活检存在特征性PSC 改变， 即存在纤维性胆管病表现，包括胆管周围纤维化与纤维闭塞性胆管病变。 符合上述①+②+③可诊断小胆管型PSC。 如符合上述①+②， 但无特征性PSC 病理改变， 需同时满足下面3 条才能诊断小胆管型PSC，即：④肝组织活检表现符合PSC 改变，但不存在上述特征性病变(包括胆管缺失、胆管反应性增生、因胆管病变引起的界面炎症，肝细胞淤胆性改变等)。⑤临床或病理诊断IBD。 ⑥血清ALP 升高(或在患儿中需GGT 升高)，即同时符合①+②+④+⑤+⑥也可诊断[1,7-8,14-16]。

PSC-AIH 重叠综合征是指PSC 患者同时具有AIH 的生化、血清学和组织病理学特征。 目前对于PSC-AIH 重叠综合征的认识倾向于存在AIH 特征的PSC。 其诊断标准尚不太明确，一般需首先符合PSC 的诊断，在此基础上肝组织学提示中重度界面炎症，并合并AIH 其他特征时可考虑诊断[17-18]。

PSC 与 IgG4-SC 的鉴别

PSC 的诊断关键是排除其他原因引起的硬化性胆管炎改变，其中需重点排除IgG4-SC。 IgG4-SC是全身性IgG4 相关性疾病 (IgG4-related disease，IgG4-RD)在胆道系统的一种临床表型。 IgG4-SC 多见于60 岁以上的老年男性， 约20%的患者合并支气管哮喘、鼻窦炎、药物过敏等过敏性疾病。 作为IgG4-RD 的一个组分，患者可合并自身免疫性胰腺炎(autoimmune pancreatitis，AIP)等其他器官受累的表现， 患者多对糖皮质激素等治疗应答良好，预后较好[19]。 对于硬化性胆管炎患者，如果符合IgG4-SC 的诊断即可排除PSC。 目前国内外针对IgG4-RD 的诊断有多个指南[20-23]，其中以日本Nakazawa等[22]提出的IgG4-SC 临床诊断标准应用最为广泛。该标准首先根据胆管影像将IgG4-SC 分成4 型(见图1、表1)，不同分型的IgG4-SC 相应诊断标准也有所不同。 如图所示，1 型仅存在胆总管下段狭窄，因此需要与胆管癌和胰腺癌鉴别；2 型表现为胆总管及肝内外胆管的多处狭窄，如肝内胆管狭窄的上游胆管存在扩张则为2a 型， 如不存在狭窄处上游胆管扩张则为2b 型；3 型主要为肝门部胆管和胆总管下段狭窄；4 型仅表现为肝门部胆管狭窄。

图1 日本IgG4-SC 根据胆管影像分型示意图[22]

表1 IgG4-SC 诊断标准（2020 日本标准）[22]

PSC 与IgG4-SC 在临床特征、化验检查及合并疾病等方面均存在一定差异[24]：①从发病年龄上来讲，PSC 平均确诊年龄为 20～57 岁， 有 2 个发病高峰，分别为 15 岁和 35 岁左右；IgG4-SC 多见于 60 岁以上男性患者。 ②从合并疾病来讲，PSC 患者多合并 IBD， 而 IgG4-SC 患者多合并其他 IgG4-RD 如AIP 等。 ③从合并自身抗体角度来讲，PSC 约有40%患者合并 pANCA 阳性， 而 IgG4-SC 多无特异性自身抗体。 ④从IgG4 检测角度来讲，PSC 患者也可能出现IgG4 升高， 但很少超过2 倍参考范围上限；IgG4-SC 患者血清 IgG4 水平可升高至＞5 600 mg/L， 有研究提示 IgG4:IgG1＞0.25 对于诊断有特异性。 另外有研究提示IgG4/IgG RNA 比值对于鉴别IgG4-SC 有一定价值， 但由于临床上不常规检测IgG RNA，目前临床应用价值尚有限。⑤从胆管影像角度来讲，PSC 患者特征性胆管狭窄为短带状狭窄与连续性狭窄，IgG4-SC 的狭窄特征性为较长的狭窄，狭窄处的上游有胆管扩张，狭窄多呈“跳跃”式。 ⑥从肝组织学角度而言，PSC 特异性的组织学改变为“洋葱皮样”纤维化，而IgG4-SC 为席纹样纤维化与闭塞性静脉炎、嗜酸性粒细胞浸润； 肝组织学每高倍镜视野IgG4 阳性浆细胞≥10 个可作为IgG4-SC 的参考， 但部分PSC 患者肝组织学中IgG4 阳性浆细胞也能达到这一水平， 典型IgG4-SC 患者肝切除标本中IgG4 阳性浆细胞每高倍镜视野下可≥50 个，且IgG4/IgG 阳性浆细胞比例可＞40%。 ⑦对于部分考虑IgG4-SC 患者在排除肿瘤性疾病及激素禁忌证后可考虑激素治疗， 对于激素治疗的应答也可作为IgG4-SC 与PSC 的鉴别点之一。

近年来肠道微生态和蛋白组学等研究逐渐用于 PSC 与 IgG4-SC 等的鉴别。 Lapidot 等[25]报道 PSC患者肠道及口腔原生菌数量减少并特定有害菌数量增加， 其菌群特征有助于PSC 的早期诊断。 Liu等[26]报道PSC 与IgG4-SC 患者存在不同的肠道菌群及菌群代谢产物的特征。此外近年来如Moon 等[27]构建了一个包含年龄、 其他脏器受累及胆管影像中带状狭窄3 个变量的评分系统来鉴别PSC 与IgG4-SC， 但这些评分系统在临床上的应用有待进一步验证。

PSC 与 SSC 的鉴别诊断

PSC 诊断的难点是要排除其他原因所导致的SSC。 临床上可导致硬化性胆管炎改变的疾病多达数十种， 如未能排除这些可能的原因而贸然诊断PSC，可能会耽误患者的诊治。临床医师需熟知可能导致SSC 的病因。 表2 汇总了SSC 的大部分疾病。在这些疾病中，反复发作胆囊胆管炎、胆囊切除术后胆道损伤等是最常见SSC 的病因。胆总管结石合并反复轻度胆管炎是造成SSC 的一个原因，而PSC本身可增加胆管结石的发生率，因此要注意鉴别胆总管结石SSC 与PSC 继发胆管结石。

表2 SSC 的病因分类

胆管癌与PSC 的鉴别是临床上PSC 鉴别诊断的重点， 两者在影像学表现上易混淆， 且约2%的PSC 患者合并胆管癌，胆管癌的诊断需胆管刷检或胆管内活检来确定。 荧光原位杂交技术(fluorescence in situ hybridization，FISH) 可提高胆管刷检细胞学检查的阳性率[28]。 超声内镜引导下细针穿刺可提高对恶性胆管狭窄诊断的敏感性[29-30]。 近年来二代测序技术在肿瘤诊断中的应用不断推广。Scheid 等[31]报道在胆管刷检样本的同时进行细胞学、FISH 及二代测序分析有助于提高胆管癌诊断阳性率。

PD-1 抑制剂在肿瘤治疗中日益推广， PD-1 抑制剂相关硬化性胆管炎近年来不断被报道。 其中Onoyama 等[32]系统综述了 31 例 PD-1 抑制剂相关的SSC， 包括 19 例使用纳武利尤单抗(nivolumab)和10 例使用帕博利珠单抗(pembrolizumab)的患者。 出现硬化性胆管炎的平均时间是在用药的第5.5 个周期，对此需要引起临床的重视。

在SSC 中，SSC-CIP 是容易被临床忽视的SSC病因。 SSC-CIP 可发生于因各种原因入住重症监护室(intensive care unit，ICU)患者，患者可无基础肝胆系统疾病，病情进展较快，往往预后不佳[33-34]。尤其是近来Klindt 等[35]与Durazo 等[36]分别报道了新型冠状病毒 (新冠) 肺炎患者入住ICU 后发生SSC-CIP 需要引起临床关注。

综上所述，PSC 在我国是临床少见的胆汁淤积性疾病，典型患者往往有相对特异的临床及影像学表现，可依据相关指南进行诊断。 对于临床表现不典型的患者要注意与IgG4-SC 及SSC 相鉴别。尤其是SSC 病因复杂，部分罕见疾病及新发疾病如新冠肺炎等也可出现SSC 表现， 在临床上要加强甄别。需要进一步明确PSC 的病因与发病机制，从分子生物学、多组学及肠道微生态等多角度寻找PSC 的标志物，有助于PSC 的诊断。