安徽地区胆汁淤积性肝病病理学病因分析

宁 玲 ， 刘贞君 ， 李 伟 ， 刘 雯 ， 李 卫 ，张振华， 方卫东， 高有方， 郑晓玮， 李 磊

（1. 中国科学技术大学附属第一医院感染病科，安徽 合肥 230002；2. 安庆市立医院感染性疾病科，安徽 安庆 246003；3. 蚌埠医学院第一附属医院感染病科，安徽 蚌埠 233099；4. 阜阳市第二人民医院肝病科，安徽 阜阳 236029；5. 安徽医科大学第二附属医院感染肝病科，安徽 合肥 230601；6. 黄山市人民医院感染病科，安徽 黄山 245099；7.亳州市人民医院感染病科，安徽 亳州 236814）

胆汁淤积性肝病是由胆汁合成、分泌和(或)排泄障碍引起的肝脏疾病， 常见的表现包括疲劳、瘙痒和胆酶升高， 主要表现为血清碱性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP) 及 γ-谷氨酰转移酶(gammaglutamyl transferase，GGT)水平的升高。 长期胆汁淤积会引起脂溶性维生素缺乏症，导致肝脏纤维化甚至肝硬化，还有可能发生肝脏或胆道的恶性肿瘤[1]。肝内胆汁淤积的原因可以大致归为免疫介导、感染或其他原因[2]，由于针对多种原因所致的胆汁淤积的治疗选择正在多样化和个体化，因此正确的诊断是合理治疗的第一步[3]。临床工作中，不明原因胆汁淤积性肝病的病因学诊断具有一定难度，肝穿刺病理活检具有较好的诊断价值。现收集安徽地区多所省市级医院收治的不明原因胆汁淤积肝病患者的资料， 对肝脏病理检测明确诊断的疾病谱特征、实验室检查结果进行总结。

资料与方法

一、研究对象

回顾性分析 2017 年 12 月至 2021 年 11 月安徽省7 所三级甲等医院收治的行肝脏穿刺活检术的不明原因肝病患者1 081 例，回顾性分析其中表现为胆汁淤积性肝病患者139 例，其中中国科学技术大学附属第一医院(安徽省立医院)50 例，安庆市立医院27 例，阜阳市第二人民医院27 例，蚌埠医学院第一附属医院17 例，安徽医科大学第二附属医院12 例，黄山市人民医院5 例，亳州市人民医院1 例。 所有患者均行肝脏穿刺活检术。 胆汁淤积性肝病参照胆汁淤积性肝病诊断和治疗共识(2015)制定的诊断标准[4]：肝脏生化检查发现ALP 超过1.5 倍参考上限，且GGT 超过3 倍参考上限；排除乙型肝炎及丙型肝炎病毒感染患者，合并肝、胆、胰恶性肿瘤。本研究通过中国科学技术大学附属第一医院医学伦理委员会审批。

二、研究方法

对患者基本信息、临床表现及实验室检查结果进行回顾性分析。收集的信息包括年龄、性别、临床症状等基本信息；流行病学史、既往史、饮酒史、用药史等病史；病毒学标志物(甲、乙、丙、丁、戊型肝炎病毒等)，自身免疫相关抗体，免疫球蛋白，肝功能[丙氨酸转氨酶(alanine aminotransferase，ALT)、天冬氨酸转氨酶(aspartate aminotransferase，AST)、ALP、GGT、总胆红素(total bilirubin，TBIL)、直接胆红素 (direct bilirubin，DBIL)、总 胆汁酸 (total bile acid，TBA)]， 血常规 [白细胞 (white blood cell,WBC)、 血 红 蛋 白 (hemoglobin，Hb)、 血 小 板(platelet，PLT)]，凝血功能[凝血酶原时间(prothrombin time，PT)、 国际标准化比值 (international normalized ratio，INR)]等实验室指标；肝脏 CT、磁共振胰胆管成像 (magnetic resonance cholangiopancreatography，MRCP)和(或)腹部超声等影像学结果及肝穿刺病理结果。根据病理结果是否符合自身免疫性肝病相关病理表现将患者分为2 组，对2 组基本资料及实验室检查结果进行对比。

三、统计学方法

采用SPSS 26.0 软件进行统计学分析。 对于计量资料符合正态分布的以表示，2 组间采用独立样本t 检验进行比较；不符合正态分布的用中位数四分位计数 [M (Q1，Q3)]表示，2 组间采用Mann-Whitney U 非参数检验进行比较。 计数资料采用例(%)表示，2 组间采用 χ2检验进行比较。 P＜0.05 为差异具有统计学意义。

结 果

一、患者的一般临床资料及临床特征

139 例患者中女性 105 例(75.5%)，男性 34 例(24.5%)，年龄 14～73 岁，平均年龄(50.2±11.5)岁。有57 例患者无明显不适， 因反复肝功能异常就诊。其他患者主要表现为乏力、腹胀、纳差及尿黄不适，部分患者有瘙痒不适。其中合并高血压者21 例，合并糖尿病者11 例。 肝穿刺病理检查后，明确诊断者121 例(87.1%)，病因仍不明确者 18 例(12.9%)，1 例患者符合糖原累积病病理表现，进一步完善基因检测， 结果发现糖原脱支酶AGL 基因存在突变(见表 1)。

表1 患者肝穿刺病理诊断结果性别分布情况[n(%)]

二、自身免疫性肝病与非自身免疫性肝病患者血清学结果对比

自身免疫性肝病85 例， 非自身免疫性肝病54 例。自身免疫性肝病患者的ALP 中位数为291.0(225.0～387.0) U/mL， 高于非自身免疫性肝病患者的236.0 (181.0～293.5) U/mL， 差异有统计学意义(P=0.002)。自身免疫性肝病组患者的Hb 水平较非自身免疫性肝病组低 [(113.84±21.88) g/L 比(121.50±15.56) g/L，P=0.027]， 其余指标差异均无统计学意义(均P＞0.05)(见表2 )。

表2 自身免疫肝病患者与非自身免疫性肝病患者基本情况及实验室结果对比[/n（%）/M（Q1，Q3）]

表2 自身免疫肝病患者与非自身免疫性肝病患者基本情况及实验室结果对比[/n（%）/M（Q1，Q3）]

＃：2 组均存在数据缺失情况，自身免疫性肝病组患者缺失17 例，非自身免疫肝病组患者缺失12 例。

实验室检查 自身免疫性肝病(n=85) 非自身免疫性肝病(n=54) χ2/t/Z P女性[n(%)]68(80.0) 37(68.5) 2.356 0.125年龄(岁) 49.89±10.29 50.59±13.26 -0.329 0.743 ALT(U/mL) 111.0(52.0，210.0) 136.5(62.8，304.8) 1.453 0.146 AST(U/mL) 95.0(50.5，156.5) 80.5(50.0，193.8) 0.013 0.990 ALP(U/mL) 291.0(225.0，387.0) 236.0(181.0，293.5) -3.107 0.002 GGT(U/mL) 308.0(201.5，622.0) 286.0(195.3，438.0) -0.901 0.368 TBIL(U/mL) 19.3(12.1，34.6) 20.8(14.3，64.3) 1.468 0.142 DBIL(U/mL) 10.0(5.3，21.6) 9.8(4.9，44.1) 0.664 0.507白蛋白(U/mL) 38.35±6.01 39.32±5.56 -0.954 0.342 TBA＃(U/mL) 21.9(9.0，55.0) 16.5(7.2，52.6) -0.456 0.648 WBC(×109/L) 4.85±1.75 5.08±1.76 -0.757 0.450 Hb(g/L) 113.84±21.88 121.50±15.56 -2.236 0.027 PLT(×109/L) 166.0(113.5，211.0) 174.0(127.5，229.3) 0.715 0.475 PT(s) 12.44±1.74 12.46±1.41 -0.098 0.930 INR 1.02±0.15 1.03±0.13 -0.227 0.821

三、自身免疫性肝病患者免疫指标检测情况

在85 例自身免疫性肝病患者中， 符合AIH 病理表现的患者15 例， 其中抗核抗体(antinuclear antibody，ANA) 阳性 13 例，9 例 ANA 1∶100，3 例ANA 1∶320，1 例 ANA 1∶1 000， 合并血管炎抗体阳性3 例。 符合PBC 病理表现的患者56 例，抗线粒体抗体 (anti-mitochondrial antibody，AMA) 阴性的PBC 25 例(44.6%)；gp210 阳性 6 例(10.7%)，弱阳性 2 例(3.6%)；sp100 阳性 8 例(14.3%)，弱阳性2 例(3.6%)；2 例(3.6%)抗可溶性肝抗原抗体(antisoluble liver antigen, SLA)阳性；1 例(1.8%)抗肝细胞溶质抗原1 型抗体 (anti-liver cytosolic antigen-1 antibody，LC-1 抗体)阳性；合并 ANA 阳性患者 43 例(76.8%)，免疫球蛋白 IgM 升高 25 例(44.6%)，免疫球蛋白IgG 高于参考范围上限者11 例(19.6%)。 符合 AIH 合并 PBC 病理表现者 11 例，ANA 阳性者9 例 (3 例 1∶1 000)， 抗平滑肌抗体(anti-smooth muscle antibody，ASMA)阳性者 4 例，AMA-M2 阳性3 例，SLA、gp210、LC-1 阳性各 1 例，IgG 及 IgM 增高各5 例。 符合PSC 病理表现者1 例，各免疫抗体均为阴性，免疫球蛋白未测。 符合IgG4-SC 病理表现的2 例，ANA 均为阳性， 其中1 例抗中性粒细胞胞质抗体 (antineutrophil cytoplasmic antibody，ANCA)阳性，且 2 例 IgG 均升高(见图 1)。

图1 自身免疫性肝病病理学析因及血清免疫学指标检测情况

四、致药物性肝损伤的药物使用情况

在21 例考虑药物性肝损伤患者中， 服用中草药类药物 5 例(23.8%)，抗菌药物 4 例(19.0%)，保健 品 3 例 (14.3%)， 降 糖 降 压 类 药 物 3 例(14.3%)，解热镇痛药2 例(9.5%)，他汀类调脂药物2 例(9.5%)，护胃药 1 例(4.8%)，抗抑郁类药物1 例(4.8%)。

讨 论

由于临床中符合胆汁淤积诊断标准的肝穿刺病例数较少，故本研究为多所医院协作，收集足够病例，以避免样本量太少导致数据不可靠；在地域上囊括皖南、 皖北及皖中的多所教学医院或较大的市级医院。 回顾分析胆汁淤积起病不明原因肝损害的相关临床资料，结果提示约3/4 的患者为女性。 进一步探索其疾病谱分布情况，发现61.2%的患者病理符合自身免疫性肝病表现，尤其是PBC。临床中PBC 男女发生比例接近 1∶10[5]，与本研究结果相符。 自身抗体作为诊断自身免疫性肝病的重要指标，其阳性具有重要的诊断意义[6]。 而本研究中自身免疫性肝病患者合并多种免疫指标阳性或免疫抗体为阴性，无法给出准确诊断，由于临床诊断依据不足， 需要肝穿刺病理检测提供诊断依据。 随着亚专科的不断细化，专科医师对于疑难疾病的鉴别能力极大提升，然而对于不明原因肝功能异常的诊断仍存在一定困难，肝穿刺病理作为多种肝脏疾病诊断的“金标准”，具有较好的临床应用价值。

药物性肝损伤为本研究中胆汁淤积性肝病的第二大类病因，胆汁淤积型药物性肝损伤虽然较肝细胞型少见，但发生率仍在20%左右[7]。在导致肝功能损伤的药物中，中草药为首位，其次为抗菌药物及保健品， 且发生药物性肝损伤的患者以女性为主，可能与女性对中草药及保健品类药物的依赖程度高于男性有关。

本研究按患者病理符合自身免疫性肝病病理表现与否将患者临床资料进行对比，结果发现自身免疫性肝病患者ALP 水平明显高于非自身免疫性肝病患者。该结果可能与自身免疫性疾病患者ALP指标相对较高有关[8]，提示ALP 可以作为安徽地区不明原因胆汁淤积性肝病是否为自身免疫性肝病的参考指标之一。其次，自身免疫性肝病组患者Hb水平较非自身免疫性肝病组患者偏低，这可能与自身免疫性肝病组患者的女性占比较高有关，因女性人群的Hb 水平整体低于男性；此外，可能与并存的免疫相关性红细胞破坏有一定关系。

本研究的不足之处有以下几点：①为回顾性研究， 部分患者的资料收集及记录存在一定缺陷，或许对结果的分析产生一定影响。 ②样本量偏小，可能与临床中胆汁淤积性肝病的发病率较低，在10.26%左右有关[9]；临床中当患者AMA-M2 等特异性抗体阳性时， 可不依赖肝穿刺病理直接诊断，因此需要依赖肝穿刺确诊的胆汁性淤积性肝病患者相对少见。故本研究从安徽省内多所省市级医院的1 000 余例不明原因肝损害患者中， 遴选了进行肝穿刺活检的139 例患者进行病理学析因分析。