口服抗病毒药物治疗SARS-CoV-2的可行性及伦理问题

钱聪 谢青

新型冠状病毒肺炎于2019年12月开始在全球流行，2020年2月被世界卫生组织命名为COVID-19，截止2022年4月17日，全世界已有超过5亿确诊病例，死亡病例超过600万[1]。在接种COVID-19疫苗后，进展为重症或死亡的风险显著降低，但是由于新型冠状病毒肺炎(COVID-19)的非住院患者仍占多数，因此口服抗病毒药物治疗是目前迫切需要的。两种口服抗病毒药物Molnupiravir和Nirmatrelvir-ritonavir已经陆续在临床上开始使用。这些药物在随机对照试验(RCT)中展现出了非常好的疗效。但是在真实世界中使用这些药物仍然具有挑战性。

一、口服抗病毒药物

(一) Molnupiravir 2021年11月4日，英国临时批准Molnupiravir用于治疗满足特定条件的成人轻型和普通型COVID-19患者。2周后，欧洲药品管理局(EMA)发布了关于Molnupirvir使用的建议，并开始评估Molnupirvir在欧盟的上市许可申请(表1)。2021年12月23日，美国食品和药物管理局(FDA)授予了Molnupirvir的紧急使用许可。在一项关键RCT (MOVe-OUT)研究中的针对775例患者的中期疗效分析中显示，截止第29天(主要终点)，Molnupirvir治疗组患者的全因死亡或住院率为7.3%(28/385)，安慰剂组为14.1%(53/377)，两者有显著差异(P=0.001)，绝对风险降低6.8%(95%CI2.4～11.3%)，因此外部数据监测委员会建议由于已经达到主要终点的疗效而停止入组。在完成对该试验的全部研究人群(n=1433)评估后，结果显示截止第29天(主要终点)，Molnupiravir治疗组全因死亡或住院率显著低于安慰剂组[6.8%(48/709) vs 9.7%(68/699)]，绝对风险降低3.0%(95%CI0.1～5.9%)，相对风险降低30%[2]。这项研究结果意味着对35例患者的治疗就可以减少1例住院或死亡病例。

表1 Molnupiravir和Nirmatrelvir-ritonavir(Paxlovid)的主要特点

当然也有人担心，Molnupirvir是否会加速SARS-CoV-2突变的出现，因为这种前药物会导致多个病毒突变，从而削弱病毒的适应度，并最终导致病毒灭绝。一项研究结果显示，Molnupiravir的原始代谢产物，N-羟基胞苷(N-hydroxycytidine，NHC)，在动物细胞中会导致宿主基因突变[3]。理论上来说，NHC有导致先天性缺陷的风险，或会对宿主DNA产生长期影响，但据英国政府报道，在实际临床应用中它的遗传毒性和致突变性风险很低[4]。

(二) Nirmatrelvir-ritonavir(Paxlovid) 第二种口服抗病毒药物，Nirmatrelvir (PF-07321332，辉瑞公司开发)，是一种3C样蛋白酶抑制剂，通过抑制SARS-Cov-2病毒复制发挥抗病毒作用。Nirmatrelvir 需要和低剂量的Ritonavir配伍使用。美国食品药品监督管理局(FDA)于2021年12月22日批准了Nirmatrelvir的紧急使用授权，而英国药品和保健产品监管局(MHRA)在9 d后批准了该药的有条件授权。EMA正在对Nirmatrelvir进行评估，根据关键的3期随机对照试验(EPIC-HR)的中期结果发布了有关其使用的建议。同样在EPIC-HR临床试验中对1219例患者疗效的中期分析发现，与对照组相比该药物疗效显著，数据监督委员会建议停止继续入组病例，研究结果显示，Nirmatrelvir-Rritonavir可以降低5%～6%的住院率或死亡率[5]。这表明每19例患者治疗后就可以减少1例住院或死亡病例。

Nirmatrelvir-ritonavir作为一种蛋白酶抑制剂，没有导致宿主基因突变的风险。适用人群为发病5 d以内的轻型和普通型且伴有进展为重型高风险因素的成年人和青少年，虽然该药物只需要短期使用5 d，但是Ritonavir(每12小时服用100 mg)会和多种药物相互作用(例如哌替啶、雷诺嗪等)，因此医生在开具处方的时候需要格外谨慎[6]。

值得注意的是，虽然(EPIC-HR)这项临床试验中入组的均是未接种疫苗的成年人，但在美国，无论疫苗接种状况如何，青少年和成人患者均暂时批准可以使用该药物。而在英国，无论是否接种过疫苗，只有成年人可以接受该药物治疗。

另外一项3期临床试验(NCT05011513)纳入了包括进展为重症COVID-19风险且接受全程疫苗的成年人和未接种疫苗的住院或死亡低风险的成年人,研究结果显示，抗病毒治疗组中仅有0.6%的患者需要住院治疗，而对照组中有2.4%的患者需要住院治疗，相差高达1.8%，目前该试验仍在进行中[7]。

二、在可及性有限的情况下口服抗病毒药物使用的实际问题和伦理问题

Molnupiravir和Nirmatrelvir-ritonavir最初根据临时授权计划在许多国家包括英国和美国上市，所以要获得全面上市许可可能还要几个月。卫生管理部门需要做出的第一个决定是Molnupiravir和Nirmatrelvir-ritonavir是否可以在临床研究中使用，或者是否可以在没有任何前瞻性研究数据的情况下使用。这个决定是非常重要的，因为临床试验需要伦理委员会和管理机构的审批同意，且研究者得到所有受试者知情同意后，才能用药，并需要详细记录临床研究的入组标准以及结果的检测方法。

(一) 实际问题 Molnupiravir和Nirmatrelvir-ritonavir最主要的优点就是为COVID-19感染社区药物的治疗提供了一种选择。然而，这种分配模式在很多国家都难以实现，因为这些药物只得到了短期授权使用且被当地卫生部门所管控，因此不能通过普通药品市场渠道获得。此外由于能提供药品的数量有限，也无法满足社区的药品需求量。我们假设医生可以在科研项目外开具Molnupiravir和Nirmatrelvir-ritonavir的处方，且在开具处方后可以将药物分配到各个治疗中心甚至到疗养院，但是由于开始服用抗病毒药物后，就需要定期随访来确定停止服用药物的时间，而大部分确诊感染COVID-19的患者不会有医生进行电话或者上门随访，因此这也是临床上碰到的实践问题之一。

(二) 伦理问题 假设两种抗病毒药物都被批准使用，药物分配公平问题又会出现，由于是根据预期疗效给患者开具对应处方，因此医生对所有临床表现类似的患者都需要仔细斟酌。换而言之，抗病毒药物应该优先考虑给更有可能从药物中获益的COVID-19患者使用。因此这个优先次序应该基于一种评分系统，评分更高的患者应该更早予以抗病毒药物治疗，就类似已经用于是否能用单克隆抗体治疗COVID-19患者的评分系统[8]。

因为早期药品数量受限，卫生部门有必要建立相关政策来制定抗病毒药物的使用适应证。该政策需要满足5个伦理原则来保证公平，包括：透明性(政策应当对利益相关者透明公开)、相关性(政策必须和患者群体相关)、可申诉性(患者必须有机会申诉医生的决定)、可执行性(卫生管理部门必须保证政策可以实施)和公平性(临床表现相似的患者应该采用类似的治疗方案)[9]。英国国家卫生服务体系已经确定了molnupiravir的处方要求，只有重症风险最高的人才被纳入最适合治疗的COVID-19患者,其中重症风险包括：唐氏综合征、影响大脑或神经的罕见病(包括多发性硬化、运动神经元疾病、亨廷顿病、重症肌无力),镰状细胞病,某些类型的恶性肿瘤,艾滋病,严重肝脏疾病(例如肝硬化),慢性肾脏病5期,近期行器官移植、骨髓移植或干细胞移植、近6个月曾行化疗[20]。

可申诉性需要沟通反馈，医生必须告知患者口服抗病毒药物可以使用(患者同意前提下)或者为什么不能使用这些药物。因为这些抗病毒药物需要在出现COVID-19相关症状的5 d内使用，所以必须快速处理患者提出的申诉且应在短期内做出决定并予以答复，这对于卫生系统来说是一个挑战。

关于公平性，卫生管理机构需要根据制定的政策将数量有限的抗病毒药物分配到各个医疗点，而医生需要明确了解哪些患者需要优先使用这些药物。由于药品数量有限，卫生管理部门必须帮助处方医生制定文件，来严格规定药物优先使用的适应证和禁忌证。比如有2项危险因素的患者(如肥胖和糖尿病)是否比1项危险因素的患者(如年龄>60岁)有优先使用权？有高风险进展为严重COVID-19的患者是否有优先使用权？有免疫功能缺陷的患者是否有优先使用权？如上所述，迫切需要一项有证据基础的完整评分系统指导临床治疗决策。此外， Molnupiravir和Nirmatrelvir-ritonavir两种药物的疗效和安全性也不尽相同，对于不同患者是否应该根据患者的风险程度采用不同的治疗方案，也值得深思。

三、SARS-CoV-2口服抗病毒药物和曾接种过疫苗的突破性感染患者

使用口服抗病毒药物的目标人群目前备受争议。如果疗效是首当其冲考虑的，未接种疫苗的患者应该比接种疫苗的患者优先使用这些药物。如果药物短缺，未接种疫苗的患者优先使用口服抗病毒药物似乎合情合理，因为接种疫苗的患者进展为重症COVID-19的风险相对更低[10]。但是这个方案被某些生物伦理学家驳回了，他们认为拒绝给已经接种疫苗的突破性感染COVID-19的患者使用抗病毒药物不能保证公平性。但是这些生物伦理学家忽略了其中存在的两个问题，第一，当药物短缺是常态时，应该首先考虑药物的预期疗效，而因为两种抗病毒药物仅在未接种疫苗的患者中测试过，因此有理由优先给未接种疫苗的患者使用。在接种疫苗的突破性感染患者中，抗病毒药物的疗效应该由双盲随机对照试验去验证。第二，研究显示在少数民族地区、教育水平落后的地区和贫穷地区，“疫苗犹豫”更普遍存在[11]，这些地区中可能会有少部分未接种疫苗的群体不想采纳公共卫生部门的建议，但是大部分人可能没收到建议，甚至无法理解这些建议。

因为已接种COVID-19疫苗的突破性感染患者使用口服抗病毒药物的效果没有在未接种疫苗的患者中使用这些药物的疗效好，这些药物在全部人群中的效益风险可能会降低。因而从成本效益角度来看，需要对更多的患者予以治疗来减少住院或死亡。

四、SARS-CoV-2-Omicron(Omicron)变异株：一个新兴的重要关键因素

一项英国队列研究显示和Delta变异株相比，SARS-CoV-2-Omicron变异株的住院风险降低59%，死亡风险降低69%[12]。但是Omicron变异株的出现有可能会改变Molnupiravir和Nirmatrelvir-ritonavir的临床疗效，因此目前迫切需要了解这些药物在变异株中的真正临床疗效。一些体外试验研究已经证实了Nirmatrelvir是SARS-CoV-2-Omicron变异株的强效3C样蛋白酶抑制剂，揭示了该药物对此变异株也有潜在的疗效作用[13]。美国已经推荐四种药物治疗非住院的有进展风险的轻型和普通型COVID-19患者，推荐顺序依次为：Nirmatrelvir-ritonavir，单克隆抗体Sotrovimab，瑞德西韦[15]和Molnupiravir(仅当其他药物无法使用时)[14]。所有这些药物都在SARS-CoV-2-Omicron(Omicron)变异株治疗中展现出体外活性[13]。

五、总结与展望

在不久的将来，大部分接受SARS-Cov-2口服抗病毒药物治疗的COVID-19患者将不处于临床研究方案中。尽管我们希望将这两种药物纳入COVID-19感染患者的治疗指南中，但是该指南并不能解决上述所讨论的问题。如果希望将口服抗病毒药物用于患者，应该制定相应的政策来保证这些药物的规范使用。由于优先使用口服药物治疗群体的复杂性，卫生部门应该尽快起草相应的政策，并且随着时间的推移，卫生部门应该根据这两种药物的使用情况去不断更新完善该政策，其中需要包括对SARS-CoV-2-Omicron变异株的治疗等。卫生系统管理者和处方医生必须明确使用抗病毒药物治疗的适应证和禁忌证，并对满足适应证的患者及时给予开具药物处方。此外，向社会宣传告知这两种抗病毒药物的疗效也将成为战胜疫情的基本方法之一。

与此同时，科研试验应该结合COVID-19感染患者的数量(包括临床确诊及核酸检测阳性)来了解不同SARS-CoV-2变异株的影响，并且以此来确定Molnupiravir和Nirmatrelvir-ritonavir的处方需求量。任何阻碍符合适应证患者合理使用这些药物的问题因素都应仔细查明并解决。若要将Molnupiravir和Nirmatrelvir-ritonavir的疗效在真实世界中得到体现，卫生系统必须合理且正确地使用这些药物。

为了恰当解决这些口服抗病毒药物处方的伦理问题，卫生系统需要制定评分标准，来保证符合适应证的患者都可以使用这些抗病毒药物。