原发性胆汁性胆管炎患者临床特征及预后的性别差异

党富涛 付海艳 徐加敏 谭绪 郑杰 陆瑶 唐映梅

原发性胆汁性胆管炎(primary biliary cholangitis,PBC)是一种原因不明的胆汁淤积性自身免疫性肝病。患者血清中常能检测到疾病特异性抗线粒体抗体(AMA)，典型的病理学表现为肝内胆管非化脓性炎症破坏[1]。晚期常进展至肝纤维化、肝硬化、肝衰竭甚至是肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)，预后较差。PBC被认为是女性高发病率的疾病，尤其是中老年女性，男性PBC发病率低的原因在很大程度上是未知的，很少有研究从临床角度考虑男性PBC患者，绝大多数关于PBC的研究都是针对女性患者进行的，关于PBC性别差异的研究甚少。本研究旨分析昆明医科大学第二附属医院PBC患者在发病年龄、临床表现、实验室指标、不良事件发生情况等方面是否有性别差异，并加入UK-PBC及GLOBE评分预测患者预后，评估PBC患者预后与性别是否存在相关性，为临床诊治提供参考。

资料和方法

一、资料获取

收集2013年7月至2020年9月在昆明医科大学第二附属医院就诊并诊断为PBC患者的资料，共纳入497例PBC患者，其中男性72例，女性425例，男女比例1∶5.9，年龄18～85岁，平均(56.13±11.697)岁。为比较男女患者差异，按照年龄1∶1倾向性评分匹配72名女性患者进行比较，所有患者经确诊后均接受15～20 mg/(kg·d)体重的熊去氧胆酸(UDCA)治疗。分析内容包括患者临床特征，合并其他自身免疫性疾病情况，治疗前实验室指标、自身免疫性肝病相关抗体、免疫球蛋白，不良事件(消化道出血、门静脉高压、肝性脑病、HCC)发生情况。为评估患者的预后，所有患者均计算UK-PBC及GLOBE评分。

二、诊断标准

PBC 的诊断参照2000年美国肝病协会(AASLD)[2]和2017年欧洲肝病学会(EASL) 推荐指南[3]，符合3个标准中的两项则可诊断PBC：①反映胆汁淤积的生化指标如碱性磷酸酶(ALP)升高；②患者血清AMA或AMA-M2阳性；③肝穿刺病理符合PBC，并排除合并病毒性肝炎患者。

三、检测方法

生化、免疫球蛋白、血常规检测由本院检验科统一完成，自身抗体(AMA-M2、GP210、SP100)采用免疫印迹法检测，由肝病中心实验室完成；组织病理切片由本院病理科有经验专家及昆明医科大学病理科教研室的病理专家阅片诊断。

四、UK-PBC风险评分、GLOBE评分计算

UK-PBC风险评分和GLOB评分分别参照文献[4]和[5]进行计算。

五、统计学分析

采用SPSS 26.0软件进行统计分析。符合正态分布的计量资料用均数±标准差表示，不符合正态分布的计量资料使用中位数(四分位数)表示，计数资料用例数和百分比表示；符合正态分布的计量资料比较采用两独立样本t检验，不符合正态分布时使用Mann-Whitney检验，计数资料比较采用χ2检验，多分类有序资料采用 Kruskal-Wallis秩和检验。

结 果

一、不同年龄的性别分布

以10岁为间隔对497例患者的年龄进行分组，不同性别的患者在各个年龄段的发病趋势如图1所示，男性患者发病年龄高峰在60～69岁，女性患者发病年龄高峰在50～59岁，各年龄组中男女性别分布差异有统计学意义(Z=28.12，P<0.05)。

二、临床表现、体征、合并其他自身免疫性疾病、不良事件比较

纳入研究的PBC患者中近一半患者出现乏力症状，为最常见的临床表现，并且女性患者乏力占比多于男性，P<0.05，差异有统计学意义。腹胀、纳差、瘙痒症状男女间出现比例相似。男女间阳性体征的比较，女性患者较男性更容易出现体重的减轻和双下肢的水肿，P<0.05，差异有统计学意义，而脾大、黄疸、肝掌、蜘蛛痣男女间比较差异无统计学意义，P均>0.05。约22.3%的PBC患者合并自身免疫性肝炎(13.9%)、干燥综合征(4.9%)、类风湿性关节炎(2.8%)、系统性红斑狼疮(0.7%)等自身免疫性疾病，男女间进行比较，P<0.05，差异有统计学意义，女性PBC患者更易合并其他自身免疫性疾病。

图1 497例PBC患者不同年龄组的性别分析

72例男性患者中30例出现门脉高压，11例发生消化道出血，7例进展至HCC，无肝性脑病；72例女性患者中20例出现门脉高压，9例发生消化道出血，2例进展至HCC，3例并发肝性脑病，但男女间比较P均>0.05，差异无统计学意义，见表1。

三、实验室指标

(一)初次就诊时肝功 比较两组患者入院时肝功能水平，结果显示男女间Alb、ALT、AST、ALP没有差异，而男性患者γ-GT、TBil明显高于女性患者，P<0.05，差异有统计学意义。

(二)免疫球蛋白 共106例患者完善血清免疫球蛋白检测，其中女性52例，男性54例，男女间比较IgG、IgA、IgM指标，P>0.05，差异无统计学意义。

(三)肝病相关自身免疫性抗体 纳入研究的142例PBC患者中，有10名患者未进行此项检查或其他原因而数据缺失，共收集到134名患者的抗体情况，其中男性68例，女性66例，AMA-M2、GP210、SP100阳性率分别为65.7%、29.9%、9.7%，男女间比较，P>0.05，差异无统计学意义。

(四)治疗1年后UK-PBC风险评分及GLOBE评分比较 按照UK-PBC风险评分公式分别计算出5年、10年、15年不良事件发生的风险，5年不良事件发生风险男女间比较，P>0.05，差异无统计学意义，10年、15年比较，男性不良事件发生风险高于女性，P值分别为0.047、0.027，均<0.05，差异有统计学意义。按照GLOBE评分公式分别计算出患者3年、5年、10年、15年无肝移植的存活率，3年、5年存活率比较，P>0.05，差异无统计学意义，而10年、15年存活率比较，女性存活率高于男性，P值分别为0.043、0.034，均<0.05，差异有统计学意义，见表3。

表1 不同性别PBC患者临床特征及不良事件比较

表2 不同性别PBC患者肝功能、免疫球蛋白、自身抗体比较

表3 不同性别PBC患者经治疗后UK-PBC及GLOBE评分

讨 论

PBC与其他自身免疫性疾病相似，一直被认为是女性多发的疾病，尽管大量研究已证实其发病与环境和遗传因素有关，但确切的发病机制仍不明确，PBC的危险因素包括反复的尿路感染、吸烟、家族史以及性激素的缺乏，这些潜在的危险因素可能影响疾病在两性之间的分布。Henze等[6]在最近的研究中指出雄激素对T细胞有免疫抑制作用，这使得女性和男性的免疫反应不同。西方国家男性与女性发病比例曾被报道为1∶10，然而，比例近些年明显下降，2013年，Podda等[7]首次提出了低估男性PBC患病率的观点，男性PBC患者发病率较以往更高，日本统计了PBC男女比例由2004年的1:7.1降至为1∶3.9[8]，瑞典的流病数据表明男女比例则低至1∶1.6[9]，数据的变化提示需要加强对男性PBC患者的重视。

本研究分析了497例PBC患者，男女比例为1∶5.9，并对其年龄分布进行比较，男性患者发病年龄高峰在60～69岁，女性患者年龄高峰在50～59岁，男性患者发病年龄大约晚于女性10年。乏力、瘙痒、黄疸、纳差以及门静脉高压表现被认为是PBC较为常见的临床表现，本研究对比了男女典型临床症状的差异，结果显示女性更易表现出乏力的特点。有相似研究认为，女性患者瘙痒症状更突出，加入PBC-40生活质量评分调查后发现女性患者疲劳的得分更高[10]，男性患者症状少且不典型，临床常易被忽视。且女性患者在疾病中晚期更多的出现体重减轻、双下肢水肿等体征而及早就医，这可能是造成男性患者诊断延迟的一个原因。

PBC患者常合并胃肠道、肺、风湿免疫、内分泌等多个系统的自身免疫性疾病。本研究统计了PBC常见的自身免疫性疾病，与以往的报道一致，女性患者更易合并其他自身免疫性疾病，并发现一例PBC合并系统性红斑狼疮的罕见女性病例。

关于PBC的性别差异，有相互矛盾的数据，主要集中于实验室指标及预后的差异。有部分学者认为男性和女性PBC之间没有血清学或生化免疫学方面的差异，然而另一部分学者研究认为男女间生化指标存在差异，但差异不尽相同[11]。Muratori等[12]认为男性患者血清ALT和γ-GT水平较女性高，Cheung等[13]认为男性患者血清胆红素中位数更高，且血小板减少更常见，在本研究中对比男女治疗前的生化指标提示男性患者γ-GT及TBil明显高于女性，长期以来，γ-GT一直被认为是细胞抗氧化剂系统的成员，也是肝胆疾病和酒精滥用的临床生物标志物。中国饮酒对象以男性为主，研究结果显示男性患者的γ-GT基线水平高于女性患者，除了男女PBC患者本身γ-GT水平存在差异外，很大程度可能与饮酒有关。早在19世纪，血清胆红素就被认为是提示PBC患者预后不佳的血清学指标，近些年在国际权威杂志上反复得到证实，并把降低血清胆红素作为改善PBC患者生存的治疗[14-16]。本研究结果显示男性患者血清胆红素高于女性，一定程度提示男性患者的预后可能不及女性。

UK-PBC风险评分和GLOBE评分是基于欧美多中心、大样本研究建立的评估PBC患者预后的评分系统，有较高的评估效能。国内的研究表明，UK-PBC风险评分及GLOBE评分系统同样适用于中国PBC患者。本研究追踪到71名PBC患者接受UDCA治疗1年后的相关实验室指标，按照国际计算方法分别计算其评分，结果显示患者5年不良事件发生的风险、3年及5年无肝移植的存活率男女之间没有差异，而10年、15年的不良事件发生风险男性比女性高，10年、15年存活率也是男性较差，两个评分得到一致的结果，有证据认为，PBC患者短期预后男女间没有差异，男性患者的长期预后较女性差，长期存活率低于女性。然而，国内的一项前瞻性研究对比了769例PBC患者的临床特点，对420例不同性别的PBC患者进行生存分析并绘制生存曲线，认为男性和女性的死亡率相似，没有性别差异[18]。但来自国内的另一项大型PBC队列研究纳入了976例PBC患者，其中732例接受UDCA治疗，随访4.8年(中位随访期)后发现男性患者的无肝移植生存率较女性低[19]。来自丹麦及意大利的一项研究比较了近10年来PBC患者的生存率，认为男性是PBC预后不良的独立危险因素[20]。

男性PBC患HCC的风险更高已被证实，在PBC的任何组织学阶段，男性都有发展至HCC的风险，男性已被认为是PBC进展至HCC的危险因素 ，不仅是HCC、门脉静高压、消化道出血等系列并发症都有过报道男性比女性多见[21-22]，但在本研究中，并发症的发生男女之间没有差异，这有待扩大样本量进一步证实。男性患者表现出较差预后还有一个原因可能与男性患者发病年龄晚，临床症状及体征不典型，不能及早就医且依从性差有关，因此应特别注意性别对生存的影响。

总之，男性PBC患者发病率的上升及不良预后需要引起警惕和重视。但本研究属于回顾性病例对照研究，存在一定的局限性，关于性别差异对预后的影响，有待进一步对患者进行随访研究。