偏头痛发病相关机制的研究

郝雨雁，杨 琍，肖哲曼

偏头痛是世界上第三大常见疾病，女性平均发病率为20.2%，男性为9.4%，女性发病率是男性的三倍。根据2015年全球疾病负担排名，偏头痛被列为六大致残疾病之一[1]。偏头痛的发病机制尚不完全清楚。但最近研究的证据表明，疼痛通路的敏感可能在偏头痛的病理生理学和向这种疾病的慢性形式的过渡中发挥重要作用[2]。

随着偏头痛的临床科学不断发展。偏头痛的病理生理学理论已经从早期的以血管为基础的理论发展到当前更为复杂的以神经元功能障碍为中心的理论。其中，中枢敏化的假说得到许多临床前及临床数据的支持。偏头痛是一种脑功能障碍疾病，其特征是发作性激活和敏化三叉神经痛觉传导途径，从而引起的头痛发作并伴有视觉、听觉和嗅觉过敏等感觉过敏相关症状[3]。大多数偏头痛患者也主诉与躯体感觉过敏相关的症状，如众所周知的在光照后疼痛加重[4]，或皮肤异常性疼痛症状(由非伤害性刺激引起的疼痛，如梳头、戴眼镜等，是中枢敏化的一个较易识别的标志)[5]。

关于偏头痛患者躯体感觉过敏这一现象进行了许多的探索。由于方法学上的偏差，以及研究本身有一定的不确定性、局限性，但综合起来，几乎都支持偏头痛患者存在异常疼痛阈。然而可能是方法学的限制，有一些研究却差生了相互矛盾的结果[6]。因此本研究的目的是探讨三叉神经第一支及正中神经的感觉阈值及痛觉阈值，以明确头痛发作间期偏头痛患者的躯体感觉状况。

1 材料与方法

1.1 一般资料 选取2019年11月-2020年9月于武汉大学人民医院神经内科就诊的偏头痛患者，以及年龄、性别、受教育程度相匹配的健康对照组。本课题已获得武汉大学人民医院伦理委员会及患者同意(伦理号为WDRY2019-K028，注册号为ChiCTR1900024307)，入组患者均已签署知情同意书。

1.2 纳入、排除标准 纳入标准：所有患者均为右利手，神经系统检查正常，并符合国际头痛学会第3版国际头痛疾病分类(The international classification of headache disorders 3rd edition beta version，ICHD-3)中偏头痛诊断标准[7]的18～65岁的偏头痛患者。排除标准：文盲、脑损伤、糖尿病、酗酒史、卒中、脊髓疾病、周围神经病变以及其他可能影响认知功能和躯体感觉的情况。

1.3 研究方法

1.3.1 基本信息采集 采集所有受试者的基本信息如姓名、年龄、性别、受教育程度、联系方式等；疾病特征信息如：头痛部位、病程、头痛发作频率、头痛程度(视觉模拟量表，Visual analogue scale，VAS)、头痛持续时间、有无先兆、有无伴随症状、头痛影响测定问卷(Headache impact test，HIT-6)、偏头痛残疾程度评估问卷(Migraine disability assessment scale，MIDAS)及异常性疼痛症状检查表(Allodynia symptom checklist，ASC-12)等。

1.3.2 量表评估 蒙特利尔认知评估量表(Montreal cognitive assessment，MoCA)：包含视觉空间能力、执行功能、注意力、计算力、语言、记忆力和定向力七个方面。得分越低，表示认知功能越差。数字符号转换实验(Digital symbol substitutes test，DSST)：用于测试复杂持续的注意力、执行力和精神运动速度。得分越低，表示认知功能越差。Rey复杂图形测验(Rey-osterrieth complex figure test，ROCF)：ROCF-临摹主要测试视空间执行功能，ROCF-回忆主要测试视空间记忆功能。得分越低，表示认知功能越差。焦虑/抑郁自评量表(Self-rating anxiety scale，SAS/Self-rating depression scale，SDS)：评估情绪状态。得分越低，表示情绪状态越好。

1.3.3 检测指标 痛觉阈值(pain perception thresholds，PPT)的测定采用von Frey纤维丝，该方法是将一系列单丝分别于双侧前额(三叉第一支)和手背(正中神经)施加压力，直到受试者刚刚感受到疼痛，确定为PTT。每个区域重复此过程三次，三次的平均值为最终PTT。

电流感觉阈值(current perception thresholds，CPT)和痛觉耐受阈值(pain tolerance thresholds，PTT)由Neurometer CPT仪测定。该设备是一种神经选择性经皮电刺激器，通过2000 Hz、250 Hz、5 Hz三种不同强度的电流刺激分别引起Aβ、Aδ、C类三种不同的神经的反应。将在感觉阈值测定模式下测得的能引起无痛感觉的最小值作为感觉阈值(CPT)，在痛觉耐受模式下感到疼痛后继续以恒定的强度加大刺激至所能耐受疼痛的最大值作为疼痛耐受阈值(PTT)。该痛觉耐受测试设有保护机制，系统设置有最大强度，当强度达到所规定的最大强度时，系统将停止刺激。CPT是在双侧前额(三叉第一支)和双侧中指(正中神经)上测量的，但PTT只在双侧中指上测量，因为在面部进行PTT可能会引起面部痉挛。

2 结 果

2.1 对照组和偏头痛组的一般资料及偏头痛的疾病特征 对照组与偏头痛组的年龄、性别、受教育程度无明显统计学差异(P>0.05)(见表1)。

表1 对照组和偏头痛组的一般资料及偏头痛组的疾病特征

2.2 对照组和偏头痛组认知功能及情绪状态的比较 偏头痛患者的认知功能总体呈下降趋势(P<0.05)，尤其在语言、执行、计算及记忆方面(P<0.05)。偏头痛患者的焦虑评分较高(P<0.05)，而SDS与正常对照组受试者未见明显统计学差异(见图1)。

注：MoCA：Montreal cognitive assessment，蒙特利尔认知评估量表；DSST：Digital symbol substitutes test，数字符号转换实验；ROCF：Rey-osterrieth complex figure test，Rey复杂图形测验；SAS：Self-rating anxiety scale，焦虑自评量表；SDS：Self-rating depression scale，抑郁自评量表；*P<0.05，**P<0.01

2.3 对照组和偏头痛组PPT、CPT、PPT的比较 与对照组相比，偏头痛组的PPT、CPT值无明显变化，而在250 Hz及5 Hz水平下，双侧C7的PTT值较低(P<0.05)(见图2、图3)。

注：PPT：pain perception thresholds，痛觉阈值；PTT：pain tolerance thresholds，痛觉耐受阈值；**P<0.01

注：CPT：current perception thresholds，电流感觉阈值

3 讨 论

长期的疼痛会导致抑郁、焦虑和认知功能障碍[8]。我们的研究显示偏头痛患者的SAS得分高于健康对照组，而SDS得分没有显著性差异，这可能与我们的样本量小有关。虽然焦虑和抑郁不是诊断的核心标准，但却是可能导致偏头痛症状的常见共病。与疼痛引起的即时不适相比，继发性疼痛情绪对个人生活有更长期的负面影响。负面情绪、认知等心理因素总是伴随并影响着疼痛的整个过程，对疼痛本身的维持甚至加重有着巨大的推动作用。

疼痛对认知的影响表现在许多方面。慢性疼痛患者表现为有限的空间记忆、工作记忆、认知记忆和情景记忆[9]。疼痛刺激具有较强的刺激显著性，可分散个体有限的注意力[10]，从而导致注意力缺陷和对注意力控制能力的受损，慢性疼痛患者反应时间较长，协调能力差，运动准确性差，自我调节能力下降，可导致执行功能下降[11，12]。我们的研究发现与上述的研究结果相似，然而，也有研究表明偏头痛患者并无认知功能的受损[13]，这可能和样本量以及选择测试的时期有关，本研究是在头痛发作间期进行。

偏头痛发作时疼痛的区域有时甚至超出牵涉痛区域[14]，这可能正是由中枢敏化引起的。此外，即使在无痛(间歇期)期间也观察到痛觉改变[15]。这一发现表明，即使在偏头痛发作间期，包括头外区域，偏头痛患者的中枢敏感性也会增强[16]。在我们的研究中，采用了异常性疼痛症状检查表观察了这一现象，我们随访的27例偏头痛患者中，每个患者或多或少会有清单中的一项或者几项。

此外，与既往感觉定量的测试方法不同，本研究创新的通过电刺激的方式，使用 Neurometer CPT仪在偏头痛发作间期测量其CPT值及PTT值，该法具有神经纤维选择性，可以明确具体神经纤维。伤害性感受器广泛分布于人体的感觉神经纤维中，主要包括Aδ纤维和C纤维，与人体的体感有关，并具有不同的生理特征。Aδ纤维主要传递快速疼痛，又称“一次性疼痛”，是一种快速、尖锐的疼痛。C纤维传递缓慢的疼痛，也被称为“继发性疼痛”，是快速疼痛之后的一种迟钝、模糊、持久的疼痛[17]。认识到PPT、CPT、PTT的区别对于我们的研究至关重要，PPT是指感受到疼痛的最小刺激，CPT是指能引起最小感觉的刺激，PTT是指使受试者无法忍受的最大刺激。我们的研究发现在250HZ和5HZ的情况下，偏头痛组的PTT值较健康对照组有显著的下降，这就表明在偏头痛发作间期，仍然存在异常的Aδ纤维及C纤维感觉的输入，存在中枢敏化。我们并未发现偏头痛组的PPT及CPT值与健康对照组有明显的统计学意义，这可能与本实验方法的灵敏度有关，也可能是在头痛发作间期，虽存在中枢敏化，但却未达到改变体感阈值的程度。

虽然到目前为止，偏头痛患者对疼痛刺激的体感过敏机制仍不清楚。但是皮肤异常性疼痛的存在与否仍可以整合到偏头痛的常规临床评估中，并用作治疗的决定因素。未来关于中枢敏化的基础和临床研究可能对该领域具有持续的重要性，可能在偏头痛的治疗中具有独特的作用。