盐酸美金刚联合益智醒脑汤治疗帕金森痴呆的临床疗效

杨利杰，袁晓光，王 林，李春梅，李红艳，李晓晖

帕金森病好发于中老年人，表现为震颤、运动迟缓等症状，发病率呈升高趋势，给家庭、社会带来较大的压力，特别是其非运动症状，如认知损害[1]。相关研究显示，帕金森病病人中约80%出现认知障碍，且随着帕金森病进展，其中30%最终进展为帕金森痴呆[2]。帕金森病、帕金森痴呆发病机制尚未明确，可能与病人脑内多巴胺降低相关。相关研究显示，炎症、氧化应激可能导致帕金森病[3-4]。目前，帕金森痴呆尚无治愈手段，治疗以药物为主，盐酸美金刚在帕金森病治疗中应用较多，疗效较好[5]。中医学认为帕金森痴呆发病根本在于肾精不足、肝血亏虚，进而导致髓海空虚，治疗应以补肾养肝、健脑益智为主[6]。本研究观察盐酸美金刚联合益智醒脑汤治疗帕金森痴呆的临床疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2019年1月—2020年3月焦作市第二人民医院收治的帕金森痴呆病人72例，采用随机数表法分为单药组与联合组。单药组36例，男22例，女14例；年龄60～79(69.35±6.24)岁；病程1.5～10.0(5.52±1.34)年；简易智能精神状态检查量表(Mini Mental State ExaminationScale，MMSE)评分10～23(15.40±2.50)分；蒙特利尔认知评估量表(Montreal Cognitive Scale，MoCA)评分12～25(16.80±2.53)分；其中伴有心血管疾病8例，脑血管疾病10例。联合组36例，男20例，女16例；年龄60～80(70.01±6.13)岁；病程2～11(5.60±1.42)年；MMSE评分11～22(15.42±2.39)分；MoCA评分13～25(16.82±2.49)分；其中伴有心血管疾病9例，脑血管疾病9例。两组临床资料比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。本研究获得医院伦理委员会批准。

1.2 病例选择标准

1.2.1 诊断标准 符合《帕金森病痴呆的诊断与治疗指南》[7]的诊断标准，经临床症状、体征及影像学确诊。中医诊断为肾精亏虚兼痰瘀阻络证[8]，以智能下降为主症；以反应变慢、腰酸、纳呆、头晕耳鸣为次症；舌脉舌质淡，苔白腻，脉细。除主症外，次症2项或以上与舌脉1项即可确诊。

1.2.2 纳入标准 符合中西医关于帕金森痴呆的诊断标准；首次发病；受教育程度为初中；精神状态允许情况下可配合完成治疗；有皮克病等引发痴呆的其他疾病；病人均知情同意。

1.2.3 排除标准 重度偏瘫、失语等伴有神经缺损；肝、肾功能严重异常；伴有癫痫、精神病；研究过程中使用影响帕金森痴呆疗效的其他药物；长期使用镇静药物等。

1.3 治疗方法 所有病人均停用其他抗精神病药物2周，之后开始本研究药物干预。单药组给予盐酸美金刚(湖南洞庭药业股份有限公司生产，国药准字H20173279)治疗：第1周起始剂量为每日5 mg，第2周使用剂量为每日10 mg，第3周则提高到每日15 mg，第4周调整为每日10 mg并维持该剂量治疗。联合组在单药组基础上联合益智醒脑汤治疗，组方：熟地黄20 g，益智仁、远志、赤芍、石菖蒲、陈皮各15 g，天麻、川芎、黄芪、法半夏、桃仁各10 g，羚羊角2 g(磨成粉，其他成分水煎后混合之)，每日2次口服，每次150 mL。两组均治疗16周。

1.4 观察指标 ①中医证候积分：治疗前后对两组中医证候积分进行评定，包括反应变慢、头晕耳鸣、智能下降等症状，其中主症根据严重程度计为0分、2分、4分、6分，次症根据严重程度计为0分、1分、2分、3分，计算主症+次症总分[9]。②认知功能：治疗前后采用MoCA[10]、MMSE[11]对两组认知功能进行评定，总分均为30分，其中MoCA评分>26分提示认知正常，MMSE评分>26分提示精神正常。③血清学指标：治疗前后采集两组空腹静脉血6 mL，一份测定炎症指标，另一份测定氧化指标。采用酶联免疫吸附法测定炎症指标，包括血清白细胞介素-1β(interleukin-1β，IL-1β)、白细胞介素-17(interleukin-17，IL-17)、同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)与肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor -α，TNF-α)，试剂盒购自上海雅吉生物科技有限公司；氧化指标包括超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)、丙二醛(malondialdehyde，MDA)、谷胱甘肽过氧化酶(glutathione peroxidase，GSH-Px)，分别采用黄嘌呤氧化酶法、硫代巴比妥酸比色法、改良Hoffman氏法测定。④不良反应。

1.5 疗效评定标准 采用帕金森病综合评分量表(UPDRS)[12]计算改善率(治疗前后UPDRS评分差值/治疗前评分×100%)评定疗效。痊愈：治疗后病人症状好转，UPDRS改善率≥95%；显效：治疗后病人症状明显改善，UPDRS改善率70%～94%；好转：治疗后病人症状有所改善，UPDRS改善率20%～69%；无效：不符合上述要求或病情恶化。总有效率=(痊愈例数+显效例数+好转例数)/总例数×100%。

2 结 果

2.1 两组临床疗效比较 联合组总有效率高于单药组，差异有统计学意义(86.11%与63.89%，P<0.05)。详见表1。

表1 两组临床疗效比较 单位：例(%)

2.2 两组治疗前后中医证候积分、MoCA和MMSE评分比较 治疗前，中医证候积分、MoCA、MMSE评分比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组中医证候积分较治疗前均下降，MoCA、MMSE评分较治疗前均升高，且联合组优于单药组，差异均有统计学意义(P<0.05)。详见表2。

表2 两组治疗前后中医证候积分、MoCA和MMSE评分比较(±s) 单位：分

2.3 两组血清炎症指标和氧化指标比较 治疗前，两组血清IL-1β、IL-17、Hcy、TNF-α、MDA、SOD、GSH-Px水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组血清IL-1β、IL-17、Hcy、TNF-α、MDA水平较治疗前均下降，SOD、GSH-Px水平较治疗前升高，且联合组优于单药组，差异均有统计学意义(P<0.05)。详见表3。

表3 两组血清炎症指标和氧化指标比较(±s)

2.4 两组不良反应发生情况比较 两组均无肝肾不全等严重不良反应发生。联合组不良反应发生率低于单药组，但差异无统计学意义(11.11%和16.67%，P>0.05)。详见表4。

表4 两组不良反应发生情况比较 单位：例(%)

3 讨 论

帕金森痴呆发病机制复杂，炎症、自由基释放过多、细胞凋亡等均可能致病，以中老年人特别是老年人为好发人群，不仅影响病人生活质量，同时增加家庭负担。目前多采用盐酸多奈哌齐、盐酸美金刚等西药干预以延缓病情，有研究显示，相较于多奈哌齐，美金刚在改善帕金森痴呆病人认知功能方面具有明显优势[13]。美金刚是以1-氨基-3，5-二甲基金金刚烷胺为主要成分的非竞争性受体拮抗剂，可拮抗N-甲基-D-天冬氨酸受体以降低其兴奋性，发挥保护神经细胞的作用[14]。

本研究结果显示，联合组总有效率高于单药组，且治疗后中医证候积分下降，MoCA、MMSE评分升高。提示盐酸美金刚治疗能有效改善帕金森痴呆临床症状，改善认知功能。帕金森痴呆目前尚无特效药物，有研究显示，药物联合干预可进一步改善帕金森痴呆病人病情[15-16]。

中医关于帕金森痴呆的描述较少，帕金森痴呆多由帕金森病导致，根据临床表现，将其归于“呆病”范畴，病位在脑，病机为肾精不足、痰瘀阻窍，致使脑神不养[17]。《医方集解》记载：“人之精神与志皆藏于肾，精不足则志气衰，不能上通于心，故迷惑善忘”。认为帕金森痴呆发病根本为肾精缺乏，本虚标实，治疗以补肾养肝、健脑益智为主。益智醒脑汤中含有熟地黄、益智仁、远志、赤芍等成分。其中益智仁入肾、脾经，具有温肾壮阳功效，石菖蒲可开窍化痰、醒脑益智，常用于治疗健忘等病症，两者为君药。赤芍、桃仁可活血化瘀；熟地黄具有补肾益精填髓的功效，黄芪可养心固表；川芎、法半夏主要作用为活血化瘀；羚羊角入肝、心经，可平肝明目、祛瘀解毒，上述均为臣药；远志能帮助益智仁醒脑益智，为佐药；陈皮可使臣药发挥化痰祛瘀的功效，为使药。诸药共奏补肾益智、祛痰化瘀的功效。本研究结果显示，联合组总有效率为86.11%，认知功能相关评分升高。提示美金刚联合益智醒脑汤治疗能较好地改善帕金森痴呆病人临床症状及认知功能，提高疗效。

相关研究显示，炎症参与帕金森病、帕金森痴呆发病、进展[3，18]。帕金森病病人黑质致密所含有的小胶质细胞，是单核巨噬细胞系统中的一部分，被激活提示炎症出现。罗志娟等[19]研究显示，美金刚可能通过降低IL-1β、TNF-α水平改善帕金森痴呆病人认知功能。IL-1β在急性免疫反应中发挥着重要作用，对神经系统有影响，可刺激星形胶质细胞引起一氧化氮生成，加重神经元损害[20]。TNF-α与其受体结合生成三聚体，放大炎症级联反应，促进神经元凋亡。IL-17为促炎因子，孟宏涛等[21]研究显示，帕金森病病人血清IL-17、Hcy水平增高。本研究结果显示，联合组IL-1β、IL-17、Hcy、TNF-α较治疗前降低，可见美金刚联合益智醒脑汤可抑制帕金森痴呆病人炎症反应。吴晶晶等[22]研究显示，苁蓉益智胶囊治疗可提高SOD、GSH-Px水平，降低MDA水平。本研究得到一致结论，虽然汤方不一，但均有标本兼治、健脑益智的功效。现代药理表明，石菖蒲、远志通过增强脑内SOD酶活性，降低MDA水平，调整老年痴呆小鼠学习记忆[23]。本研究两组不良反应比较，差异无统计学意义，可见中西医结合治疗未增加帕金森痴呆病人不良反应，安全性较高。

综上所述，盐酸美金刚联合益智醒脑汤治疗帕金森痴呆安全有效，可抑制炎症，减轻氧化应激反应，改善病人认知功能。