颞顶叶高频重复经颅磁刺激治疗轻度阿尔茨海默病的临床疗效

李 洁，蓝丽康，纪力群

阿尔茨海默病(Alzheimer′s disease，AD)是一种进行性神经系统退行性疾病，是常见的痴呆类型，严重影响病人生活质量[1]。目前，我国痴呆病人超过1 000万例，而AD约占50%[2]，AD的发病机制尚未明确且无特效疗法。临床常用的改善认知功能药物收效甚微，病人依从性较差[3-4]。因此，非药物治疗手段为研究热点。高频重复经颅磁刺激(high frequency repetitive transcranial magnetic stimulation，HF rTMS)是采用对目标皮层进行有规律的高频重复磁脉冲刺激，从而对大脑生理活动产生影响，进而调节大脑皮质功能[5]，已用于辅助治疗精神疾病及轻中度AD[6-7]。目前，认知功能改善的刺激位点多集中在左背外侧前额叶区[8]。本研究选取轻度AD病人为研究对象，通过HF rTMS刺激颞顶叶，采用简易智能精神状态检查量表(MMSE)、蒙特利尔认知评估量表(MoCA)、阿尔茨海默病评定量表认知分表(ADAS-cog)评估病人认知功能，同时进行事件相关电位(ERP)P300测定，探讨HF rTMS颞顶叶对轻度AD病人认知功能的改善作用。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 纳入标准 符合AD诊断标准，且临床痴呆程度量表(CDR)评分为1分；年龄≥60岁；可配合完成本研究所有问卷调查及经颅磁刺激治疗，并签署知情同意书。

1.1.2 排除标准 有出血性及缺血性脑血管病、脑小血管病、脑淀粉样变、颅内原发及转移瘤、原发性及继发性脑积水、中枢神经系统感染、外伤、癫痫等疾病或病史；伴有其他重要脏器严重疾病或其他严重躯体性疾病；酗酒、药物滥用；精神类疾患；明显的听觉、视觉障碍；维生素B12或叶酸缺乏、甲状腺功能减退、低钙血症、梅毒或人类免疫缺陷病毒(HIV)感染等系统性疾病；有帕金森病或相关病史；存在经颅磁刺激治疗禁忌证。

1.2 研究对象 按照纳入与排除标准选取2018年1月—2020年8月在丽水市人民医院神经内科门诊就诊和住院的轻度AD病人73例，随机分为治疗组(38例)和对照组(35例)。本研究经医院伦理委员会批准。

1.3 研究方法 所有病人均给予标准剂量多奈哌齐每日10 mg治疗。对照组给予伪HF rTMS，参数设置与治疗组相同，但将“8”字形线圈垂直于头皮放置。治疗组给予HF rTMS。①阈值测定：使用英国Magstim公司生产的Magstim Rapid 2(50 Hz)，采用“8”字形线圈，首次治疗前需测定皮层静息运动阈值(resting motor threshold，RMT)和运动反应阈数值。采用单脉冲模式刺激利手侧拇指运动区皮层(M1)，共刺激10次，以5次均能诱发拇指外展肌运动(诱发电位波幅≥50 μV为阳性)的刺激强度为RMT。②频率：10 Hz，90%RMT，通过国际脑电记录系统10～20分区进行双侧颞顶区定位，随机刺激左右两侧，每次刺激10 min，每日1次，每周5次，连续治疗6周。③整个过程由同一操作人员进行并详细记录治疗过程中的不良反应。

1.4 观察指标

1.4.1 ERP P300检查 于治疗前、治疗6周后及治疗12周后进行ERP测定，记录P300波幅和潜伏期。

1.4.2 认知功能 采用MMSE(该量表满分30分，27～30分为正常，21～26分为轻度痴呆，10～20分为中度痴呆，<10分为重度痴呆)、MoCA(该量表满分30分，≥26分为认知功能正常，分数越低提示认知功能损害越严重)、ADAS-cog(该量表满分70分，分数越高提示认知功能障碍越严重)评定病人治疗前后认知功能变化。通常将ADAS-cog改善4分作为临床治疗显效的判断标准。

2 结 果

2.1 两组一般资料比较(见表1)

表1 两组一般资料比较

2.2 两组治疗前后MMSE评分比较(见表2)

表2 两组治疗前后MMSE评分比较(±s) 单位：分

2.3 两组治疗前后MoCA评分比较(见表3)

表3 两组治疗前后MoCA评分比较(±s) 单位：分

2.4 两组治疗前后ADAS-cog评分比较(见表4)

表4 两组治疗前后ADAS-cog评分比较(±s) 单位：分

2.5 两组治疗前后P300潜伏期比较(见表5)

表5 两组治疗前后P300潜伏期比较(±s) 单位：ms

2.6 两组治疗前后P300波幅比较(见表6)

表6 两组治疗前后P300波幅比较(±s) 单位：μV

3 讨 论

痴呆是65岁以上老年人的主要致残原因[9]。有研究显示，我国60岁及以上人群有1 507万例痴呆病人，其中AD病人高达983万例[10]。目前AD缺乏有效的治疗手段。

HF rTMS是由高频经颅磁刺激技术发展而来的非侵入性脑刺激技术，通过对目标皮层进行有规律的高频重复磁脉冲刺激，对大脑生理活动产生影响[5]。刺激频率≥5 Hz时可易化神经元，提高神经元兴奋性及功能[6]。目前rTMS已用于辅助治疗多种精神疾病及轻中度AD[6-7]，刺激靶点多选择经典刺激部位左背外侧前额叶区[8]。AD认知功能障碍与海马萎缩有关，有研究显示，通过刺激顶叶皮层可改善对记忆认知功能具有重要作用的海马结构[11]。颞顶叶是一个重要的多模式皮层脑区，且功能磁共振研究显示，经颅磁刺激颞顶叶皮层可提高正常人联想记忆功能[12]。

本研究采用10 Hz，90%RMT的HF rTMS随机刺激双侧颞顶叶，每次10 min，每日1次，每周5次，连续治疗6周，结果显示，治疗6周后及12周后，治疗组MMSE评分、MoCA评分较治疗前增加，ADAS-cog评分较治疗前降低，差异有统计学意义(P<0.05)。提示颞顶叶HF rTMS治疗6周对轻度阿尔茨海默病病人的认知功能有改善作用。

事件相关电位又称为认知性电位，可反映认知加工过程。P300是内源性电位中重要的观察指标[13]。AD病人大脑信息加工速度变慢，处理信息时大脑有效资源参与程度降低，P300检查表现为潜伏期延长，波幅降低[14]。本研究采用认知相关电生理检查验证经颅磁刺激的疗效，结果显示，HF rTMS治疗后P300潜伏期缩短，波幅升高，差异有统计学意义(P<0.05)。进一步从电生理学角度证实，颞顶叶HF rTMS可改善轻度阿尔茨海默病病人认知功能，与赵俊武[15]研究结果一致。

目前，HF rTMS改善认知功能的机制尚未明确，分析高频磁刺激治疗可能调节局部脑区血流量、减轻钙超载[16-17]；改变皮层细胞膜电位，影响脑代谢和神经元电活动[18]；通过调节受体、蛋白表达，促进突触间可塑性并重建皮层功能区[19-20]。本研究以颞顶叶为刺激靶点的HF rTMS对轻度AD病人认知功能起到明显的改善作用，提高了大脑加工处理信息的能力，推测可能与颞顶叶高频磁刺激可增加大脑局部皮层血流灌注，激活大脑皮层和皮层下功能区之间的神经纤维功能连接，提高残存海马神经元兴奋性并增强突触可塑性等机制有关。

综上所述，以颞顶叶为刺激靶点的HF rTMS治疗可改善轻度AD病人认知功能，可能成为刺激的新靶点，但由于本研究样本量有限，观察时间短，仍需大样本量研究进一步证实结论。