血清25-羟基维生素D及骨钙素水平与老年2型糖尿病合并迟发性性腺功能减退症的关系

马海林, 权 莉, 马 瑞, 蒋 升

(新疆医科大学第一附属医院内分泌科,乌鲁木齐 830054)

2 型糖尿病（Type2 diabetes mellitus，T2DM）是由于胰岛素抵抗，或胰岛素分泌不足所致的血糖水平升高，患者临床症状主要表现为多饮、多食、多尿、消瘦、乏力[1]。迟发性性腺功能减退症（Late-onset hypognonadism，LOH）是一种与患者年龄相关的,具有典型临床症状和血清睾酮（Testosterone，T）水平低下的临床生化综合征，表现为性欲和勃起功能低下、空间定向能力及肌力下降等，同时还伴有骨密度降低、代谢综合征等，易怒易疲劳，严重影响患者的生活质量和心理健康[2]。研究显示[3]，LOH在T2DM患者中的发病率达33%，明显高于非糖尿病人群，随着世界人口老龄化问题日益严重，T2DM 合并LOH 发病率呈逐年上升趋势，已成为影响老年男性健康的重要疾病之一。目前临床上常采用口服降糖药、胰岛素或手术治疗，中国雄激素治疗委员会参照国内外LOH 指南，讨论后推荐补充睾酮治疗LOH。研究表明[4]，维生素D 缺乏与糖尿病密切相关，25-羟基维生素D[25-hydroxyvitamin D，25(OH)D]是反映人体维生素D 水平的可靠指标，在人体下丘脑、睾丸、卵巢中均有表达，与人体性腺功能的调节和骨代谢密切相关。骨钙素（Osteocalcin，OC）是由成骨细胞产生和分泌的一种非胶原蛋白，与糖代谢之间存在关联，具有骨代谢调节激素的作用，OC作为骨代谢指标，能直接反映骨细胞活性，对能量代谢和雄性生殖系统具有调节作用[5]。本研究测定T2DM 合并LOH 患者血清25(OH)D、OC表达水平，分析二者与T2DM 患者合并LOH 的关系，探讨其对T2DM 患者合并LOH 的诊断价值，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2018年5月—2021年5月新疆医科大学第一附属医院内分泌科收治的120 例老年T2DM 合并LOH 患者为观察组，以同时期90 例单纯T2DM 患者为对照组，以60 例健康体检者为健康组，研究对象均为男性。观察组：年龄60～78岁，平均年龄（62.69±10.63）岁，体质指数（Body mass index，BMI）22.36～28.45 kg/m2，平均 BMI（25.45±2.16）kg/m2。对照组：年龄60～75岁，平均年龄（63.26±9.78）岁；BMI 22.58～28.31 kg/m2，平均 BMI（24.87±2.23）kg/m2。健康组：年龄60～74岁，平均年龄（61.38±9.42）岁；BMI 22.58～26.31 kg/m2，平均 BMI（24.12±3.23）kg/m2,3 组一般资料比较差异无统计学意义。本研究通过新疆医科大学第一附属医院伦理委员会批准（批号：LN-182），患者及其家属知情同意。

1.2 纳入与排除标准纳入标准：（1）患者年龄≥60岁；（2）符合美国糖尿病协会糖尿病诊断及分型专家委员会修改后的T2DM 诊断标准[6]，经相关检查确诊为T2DM；（3）符合LOH 的诊断[7]：睾酮（Testosterone，T）水平＜8 nmol/L 或游离 T 水平＜225 pmol/L，中老年男性雄激素缺乏调查表（Questionnaire for androgen deficiency in aging male，ADAM）为阳性，具有性欲和勃起功能低下、情绪改变并伴有脑力和空间定向能力的下降等症状；（4）患者及其家属均签署知情同意书。排除标准：（1）合并神经源性膀胱、尿道狭窄、前列腺癌等疾病者；（2）有垂体、性腺疾病病史者；（3）合并器官功能障碍者；（4）患有神经系统、自身免疫系统及精神疾病者；（5）自愿退出本研究或中途转院者；（6）拒绝配合本研究者。

1.3 方法

1.3.1 血清25（OH）D、OC 水平检测 抽取健康体检者及患者入院24 h内的外周静脉血3 mL，3 000 r/min离心10 min（离心半径13 cm），收集上层血清，保存于-80 ℃冰箱内待测。采用酶联免疫吸附试剂盒（ELISA，上海心语生物科技有限公司），按照试剂盒使用说明书进行操作，测定3 组血清25（OH）D、OC水平。

1.3.2 T2DM 合并LOH 患者与单纯T2DM 患者的临床资料收集 包括年龄、BMI、糖尿病病程、是否具有糖尿病家族史、是否合并基础疾病（高血压、高血脂）、是否吸烟饮酒、糖尿病治疗药物使用情况、血清25（OH）D、OC 水平。入院 24 h 内对患者空腹血糖（Fasting blood glucose，FBG）、餐后2 h 血糖（2-hour Postprandial blood glucose，2 hPBG）、糖化血红蛋白（Hemoglobin A1c，HbA1c）、白细胞（White blood cell，WBC）、红细胞（Red blood cell，RBC）、血小板（Platelet，PLT）、血红蛋白（Hemoglobin，HB）、血管内皮生长因子（Vascular endothelial growth factor，VEGF）、谷丙转氨酶（Althirdtransaminase，ALT）、白蛋白（Albumin，ALB）、总胆红素（Total bilirubin，TBIL）、肌酐（Creatinine，Cre）、尿素氮（Blood urea nitrogen，BUN）、尿酸（Uric acid，UA）、促卵泡生成素（Follicle-stimulating hormone，FSH）、黄体生成素（Luteinizing hormone，LH）、雌二醇（Estradiol，E2）、孕酮（Progesterone，P）、睾酮（Testosterone，T）等指标进行检测。

1.4 统计学处理采用SPSS 26.0 统计学软件进行数据处理，符合正态分布的计量资料以均数±标准差（）表示，多样本计量资料比较采用单因素方差分析，两两样本比较采用LSD-t检验；计数资料以例（%）表示，组间比较采用χ2检验；采用多因素Logistic回归分析影响T2DM合并LOH的相关因素；绘制受试者工作特征曲线（Receiver operating characteristic curve，ROC）分析血清25（OH）D、OC 水平对T2DM 合并LOH的诊断价值,以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 3 组血清25（OH）D、OC 水平比较与健康组比较，观察组、对照组25（OH）D、OC 水平均降低，差异均有统计学意义（P＜0.05）；与对照组比较，观察组25（OH）D、OC 水平均降低，差异均有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 3组血清25（OH）D、OC水平比较（）

表1 3组血清25（OH）D、OC水平比较（）

注：与健康组比较，#P＜0.05；与对照组比较，*P＜0.05。

检查指标 观察组（n=120） 对照组（n=90） 健康组（n=60）F P 25（OH）D/（nmol/L）OC/（ng/mL）35.56±3.57#*3.71±0.43#*49.65±2.37#4.13±0.52#54.53±3.61 6.67±0.75 1 406.597 622.778＜0.001＜0.001

2.2 影响T2DM 合并LOH 患者的单因素分析与对照组比较，观察组糖尿病病程延长，血清25（OH）D、OC、FSH、LH、T 水平降低，差异均有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 影响T2DM合并LOH患者的单因素分析

2.3 影响 T2DM 合并 LOH 患者的Logistic 回归分析将T2DM 合并LOH 作为因变量（Y），将单因素分析有差异指标糖尿病病程、血清25（OH）D、OC、FSH、LH、T 水平作为自变量（X），进行Logistic回归分析赋值，赋值结果见表3。经Logistic回归分析，结果显示血清25（OH）D、OC、FSH、LH、T 水平均是影响T2DM合并LOH患者的相关因素（P＜0.05），见表4。

表3 Logistic回归分析法赋值

表4 影响T2DM合并LOH患者的Logistic回归分析

2.4 血清25（OH）D、OC 水平对T2DM 合并LOH 的诊断价值血清25（OH）D、OC 诊断T2DM 合并LOH的最佳截断点分别为38.62 nmol/L、3.95 ng/mL，ROC曲线下面积（the area under theROCcurve，AUC）分别为 0.865（95%CI：0.758～0.944）、0.886（95%CI：0.762～0.938），敏感度分别为84.17%、85.00%，特异度分别为72.22%、70.00%，血清25（OH）D、OC 联合检验的AUC为0.912（95%CI：0.824～0.957），敏感度与特异度分别为81.67%、78.89%，见图1、表5。

表5 血清25（OH）D、OC水平对T2DM合并LOH的诊断价值分析

图1 血清25（OH）D、OC水平诊断T2DM合并LOH的ROC曲线

3 讨论

T2DM 患者常伴有血清 T 水平低下，LOH 的发病以血清T水平降低为基础，与衰老过程中下丘脑—垂体—睾丸轴功能紊乱及睾丸功能减退有关，同时伴有多种临床症状，影响多个器官的功能[8]。目前T2DM 合并LOH 的发病机制尚不明确，多数学者认为与患者新陈代谢紊乱、神经系统病变、炎症反应、长期的高血糖损害性腺器官等多种机制有关，易受不良生活习惯、肥胖及代谢性疾病的影响[9-10]。

本研究结果提示 25（OH）D、OC 在 T2DM 合并LOH 患者血清中呈异常表达，二者共同参与T2DM 合并LOH 疾病的发生发展。维生素D 是一种多效性类固醇类激素，通过与受体结合发挥对结构基因表达的调节作用，参与多种疾病的生理病理过程，25（OH）D是评价人体维生素D 水平的最佳指标[11]。动物实验研究表明[12]，饮食缺乏维生素D 喂养的雄性小鼠睾丸重量和精子质量降低，睾丸生殖细胞受到抑制，血清T 水平降低，当雄性和雌性小鼠均进行饮食缺乏维生素D喂养时，生育指数降低，活胎数量减少，提示维生素D及其受体影响了性激素分泌，从而损害睾丸发育和精子质量。魏明明等[13]研究发现，25（OH）D 缺乏组患者精子浓度和精子活力均低于25（OH）D 正常组，认为血清25（OH）D 除了影响精子的产生，亦对副性腺功能产生影响。OC是骨组织中的一种非胶原蛋白质，主要由成骨细胞分泌合成，属于骨代谢指标之一，可通过促进胰岛细胞增殖和胰岛素分泌，减少胰岛素抵抗，进而影响能量代谢，T2DM 合并LOH 患者体内糖脂代谢紊乱导致骨代谢紊乱、骨密度下降，引发OC水平异常[14]。Yang等[15]研究显示，血清OC与特发性低促性腺激素性性腺功能减退症患者睾丸体积呈负相关，与峰值T 值呈正相关，表明OC 可以调节T分泌，参与性功能减退的发生。

患者睾丸间质细胞表达的维生素D 受体会与靶基因启动子区域内的维生素D反应元件结合，调解睾丸间质细胞的增殖和分化，提升性激素合成酶的功能，此外维生素D可以通过改变类固醇生成基因的表达谱，促进睾丸激素的合成，调节性激素分泌平衡，进而影响患者性功能[16]。非羧基化OC可作用于胰岛β 细胞及脂肪细胞，促进胰岛素、脂联素的合成与分泌，对能量代谢起调节作用，此外非羧基化的OC 还可作用于睾丸间质细胞，促进T 合成关键酶Cyp17、Cyp11a 基因的表达，进而提高T 的合成能力，从而调节雄性性腺功能[17]。ROC曲线分析显示，血清25（OH）D、OC 联合诊断T2DM 合并LOH 的特异度高于二者单独检测，说明其与T2DM合并LOH的关系较为密切，可作为预测T2DM合并LOH新的生物标志物。

综上所述，血清25（OH）D、OC与T2DM 合并LOH具有一定的相关性，在T2DM合并LOH的诊断治疗中可给予重点关注。但本研究是横断面研究，因时间问题纳入样本量有限，后续可扩大样本量进行更深入的临床研究，进一步明确血清 25（OH）D、OC 在T2DM合并LOH中的具体作用机制。