新生儿遗传代谢疾病检测试剂审评关注四大要点

黄春芬

关键词：新生儿;遗传代谢疾病;检测试剂;评审关注

【中图分类号】R722.11 【文献标识码】A 【文章编号】1673-9026（2022）10--01

遗传代谢疾病通常属于罕见性疾病，发生率一般在几万分之一至几千万分之一不等，而每年遗传代谢疾病患儿的出生数量为数百万，为患儿家庭和社会所增加了巨大的负担，所以需要社会各界和临床医生对此引起足够的关注，并建立健全合理的数据库，以便能为遗传性代谢病的诊断提供合理的依据。在现阶段，针对新生儿遗传疾病的筛查工作成为了近年来科研的重点，我国各地针对新生儿的筛查工作已提出了相关的指导建议和共识，也同时针对于新生儿遗传代谢性疾病的筛查试剂也做出了系统的评估与筛选，也是现阶段技术评审工作中面临的新的挑战。

新生儿容易发生遗传疾病，检查的试剂中采用串联质谱技术检测了氨基酸、肉碱（包括游离肉碱和酰基肉碱）和琥珀酰丙酮在血浆中的含量，并由此指出了某种遗传代谢疾病中在新生儿中的发病机会。这类产品的可预测用途一般包括婴幼儿群体，但临床风险更高。新生儿较易于出现性遗传疾病，在检查的试剂中通过串联质谱技术测定了氨基酸、肉碱（包括游离肉碱和酰基肉碱）以及琥珀酰丙酮在新生儿血液中的浓度，并从中提示了存在于某些遗传性代谢疾病中的新生儿的感染机会。这类产品的可预见用途一般包括婴幼儿人群，但临床风险更高。新生儿遗传性代谢能量病监测试剂，可以采用串联质谱等方法测定血浆中氨基酸、肉碱，和琥珀酰丙酮的浓度。异常指标也表明，新生儿可能具有某种遗传代谢性疾病。还有氨基酸代谢障碍、脂肪酸氧化障碍，甚至还有器质性学术障碍等。遗传代谢性疾病的临床检查方法繁多，串联质谱是最常见的检查方式，具有敏感度较高、重复性好、操作也比较简便等优势，目前在临床上已经普遍应用。由于检查方法的发展，对遗传代谢性疾病的早期检查和治療就显得更加关键。早期发现并诊断有助于提高治愈率，从而改善生活质量，并节省社会的医疗成本。所以，这类试剂也越来越成为了注册申请的大热门。

鉴于新生儿遗传性代谢疾病检测试剂的方法学原理比较独特，并且在产品性能评估中又有其特殊性，所以，技术审评人员需着重掌握如下四个重点：

一、预期用途

与传统试剂不同的是，测定新生儿遗传代谢性疾病的试剂中待测定物较多，且临床上可检出疾病的类型也较多。所以，首先应确定对各种待检验分析物的命名，以及临床证实的遗传代谢疾病的命名。目前，我国新版的《新生儿疾病筛查技术规范》正在编写之中。根据本文件编写团队所提供的数据，把当前较为常见的遗传性代谢性疾病分成了以下几种：高苯丙氨酸血症（HPA）、甲基丙二酸血症（MMA）、原发性肉碱缺乏症（PCD）、中链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症（MCAD）、极长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症（VLCAD）、异戊酸血症（IVA）、戊二酸血症I型（GAI）、枫树糖尿病（MSUD）、以及枫木糖浆。同时必须注意的是，检查结果只用于提示遗传代谢性疾病，而最终结论还需要借助其他方式证实。

二、产品分析性能评价

新生儿遗传代谢病检测试剂的方法学原理：一般是质谱或液-质串联分析等。分析方法的准确性和灵敏度很高。因为检测物本身存在于血液中，因此很难得到较低浓度（检出限浓度）的样本，所以其性能研究方式也就不同于常规方法。二零一九年，最新版的《新生儿疾病串联质谱筛查技术专家共识》中新增了分析性能指标的条件。一般来说，企业参考对象应和待测样本的类型相同，以减少矩阵效应和影响。但是因为新生儿遗传代谢性疾病的检测试剂都比较特殊，所以很难从实际待检验样本中制备出参考物质。如何为企业建立合理的参考产品，是企业在开发前期的关键性问题之一。同时，在确定检出限时，也要考察相应的模拟方法是不是合适。在产品构建线性范围的过程中，应分析多种（至少9～11个）的含量水平，并对各种含量进行重复测定，从而通过评估在特定区域内的线性关系和准确度，构建产品的线性范围。产品技术评审流程中，应关注这些特殊点。

三、cut-off值

新生儿遗传性代谢疾病检查试剂的预期主要临床应用是筛查，因为遗传性代谢疾病比较少见，而阳性样本也很少。所以，在研究临界值时，应尽可能采用最大样本，并根据临床敏感度、临床特异性等临床指标，选择合适的阳性表达判断值/参考区间。针对这类试剂的具体临床使用情况，应尽可能减少假阴性的肿瘤率，以控制假阳性比例。

四、临床评价

临床试验时应尽量模拟真实的临床及应用环境。所以，应通过前瞻性测试设计，通过对评价试剂与产品临床检测结果的比较研究，对评价试剂的产品临床检测性能及相关指标做出评估，以证明产品的临床性能是否可以满足所预期的应用需求。

针对该类产品的可预期临床研究应用，临床试验人员应以前瞻性的研究结论为基础，并根据病例发生率、临床表现指标以及统计学意义，提出合理的样本量估计。考虑到我国的实际状况，在前瞻性实验中至少应监测到高苯丙氨酸血症、甲基丙二酸血症，此外尚有原发性肉酸缺乏症等病的真实呈阳性患者。此外，因为这类试药的结果和被检测物间并不独立，所以在临床试验结论中也必须尽量涵盖分析物的各种特异指标。如发生率极低，可采用回顾性病例，并要先确定其原因，然后再根据实际情况考虑是否复查。临床试验中，比较方法的选择也是人们目前关注的问题。重点是将各申报试剂与临床检验结果进行对比，并对相关指标进行评价，如临床灵敏度与特异性、伪阳性率与假阴性结果率等。证实了其临床性能满足了预期用途需求。同时还应和国外市场的同类试剂加以对比，以考察临床准确性。

综上所述，由于遗传代谢性疾病通常是罕见病症，所以政府可参照产品风险收益、新产品的可预期临床使用情况以及上市前研发等因素，有条件地批准作为检测新生儿遗传代谢性疾病的试剂产品上市。详见《罕见病防治医疗器械注册审查指导原则》的有关规定。

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