40～120 μm直径三丙烯微球m-肝动脉化疗栓塞术治疗乏血供肝癌的疗效与安全性分析

余海滨，张克勤，冷向北，王文英，万萍，欧阳兵，杨文娟

（1.南昌市第九医院肝脏肿瘤科，江西 南昌 330002；2.上高县人民医院感染科，江西 宜春 336400）

肝癌发病隐匿，发病早期无典型症状，多数患者确诊时已处于中晚期，失去手术切除时机。肝动脉化疗栓塞术（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）是治疗中晚期肝癌的优选方法，随着碘化油的应用及介入治疗技术器材的改进，TACE 用于富血供肝癌治疗中的效果已得到肯定[1]。乏血供肝癌供血动脉细小，且血管稀疏，采用碘化油及化疗药物治疗效果不佳。三丙烯微球属于新型栓塞材料，已广泛应用于骨肿瘤及子宫肌瘤治疗中[2-3]。基于此，本研究旨在分析40～120 μm直径三丙烯微球m-TACE 治疗乏血供肝癌的效果及安全性，以期为临床治疗乏血供肝癌提供更科学、有效的治疗方案，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取 2019 年 5 月至 2020 年 4 月南昌市第九医院收治的60 例乏血供肝癌患者作为研究对象，按随机数字表法分为两组，各30 例。观察组男 16 例，女 14 例；年龄 42～76 岁，平均（57.13±6.07）岁；病灶直径3～7 cm，平均（4.97±1.13）cm；肝功能 Child-Pugh 分级：A 级 18 例，B 级 12 例。对照组男 19 例，女 11 例；年龄 42～78 岁，平均（57.20±6.11）岁；病灶直径3～7.5 cm，平均（5.02±1.11）cm；肝功能 Child-Pugh 分级：A 级 16 例，B 级 14 例。两组临床资料比较差异无统计学意义，具有可比性。本研究获得医院医学伦理委员会审核批准。

1.2 纳入及排除标准 纳入标准：①患者及家属均签署知情同意书；②具有TACE治疗适应证；③符合《原发性肝癌诊疗规范（2019版）》[4]中肝癌的诊断标准，且经数字减影血管造影（digital subtract angiography，DSA）、核磁共振及CT 检查确诊为乏血供肝癌；④不愿意接受开放手术及射频等局部消融治疗，或失去手术治疗机会；⑤精神状态良好。排除标准：①全身广泛转移；②转移性肝癌；③严重肝细胞性黄疸；④门静脉主干完全栓塞。

1.3 方法 两组均采用TACE 治疗：常规股动脉Seldinger 法穿刺，行肝动脉造影，确定肿瘤直径、部位及肝内分布，给予微导管超选择性置管。

观察组将奥沙利铂（江苏正大天晴药业集团，国药准字H20143263）100 mg+吡柔比星（海正辉瑞制药有限公司，国药准字H20045983）20～40 mg 灌注至肿瘤动脉，然后采用三丙烯微球（美国Bio-Sphere Medical公司）作为栓塞剂，依据肿块直径、肿瘤血管分支数量选取40～120 μm 直径三丙烯微球0.5～4 ml 栓塞肿瘤供血动脉，直至靶血管血流停滞，肿瘤染色消失。

对照组动脉灌注奥沙利铂100 mg，采用碘化油（烟台鲁银药业有限公司，国药准字H37022398）为栓塞剂，碘化油5～10 ml+吡柔比星20～40 mg乳化剂栓塞。术后给予护肝、水化等治疗，同时给予预防性抗炎处理，术后随访并按需行1～4次治疗。

1.4 观察指标及评价标准 ①临床疗效[5]：治疗后1个月时，依据WHO 修订的实体瘤疗效评价标准评估，病灶完全消失且维持≥4周为完全缓解（complete response，CR）；病灶直径总和缩小≥30%且维持≥4周为部分缓解（partial response，PR）；病灶直径总和缩小＜30%或增加＜20%为稳定（stable disease，SD）；病灶直径总和≥20%为进展（progressive disease，PD）；疾病控制率（disease control rate，DCR）=（CR+PR+SD）例数/总例数×100%。②肿瘤标志物：于治疗前、治疗后1个月时，采集两组晨起空腹静脉血5 ml，3 000 r/min离心10 min，分离血清，采用酶联免疫吸附试验测定甲胎蛋白（alpha-fetoprotein，AFP）及甲胎蛋白异质体（alpha-fetoprotein-L3，AFP-L3）水平。③不良反应：包括肝功能损伤、发热、腹痛及血小板减少。④生存率：治疗后随访12 个月，统计两组生存率。

1.5 统计学方法 采用SPSS 22.0统计学软件分析数据，计数资料以[n（%）]表示，采用χ2检验，计量资料以“”表示，采用t检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较 观察组疾病控制率为93.33%，高于对照组的73.33%（P＜0.05），见表1。

表1 两组临床疗效比较[n（%）]Table 1 Comparison of clinical efficacy between the two groups[n(%)]

2.2 两组AFP 及AFP-L3 水平比较 治疗前，两组AFP、AFP-L3 水平比较差异均无统计学意义；治疗后，两组AFP、AFP-L3水平均低于治疗前，且观察组低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 两组AFP及AFP-L3水平比较（，μg/L）Table 2 Comparison of AFP and AFP-L3 levels between two groups(,μg/L)

表2 两组AFP及AFP-L3水平比较（，μg/L）Table 2 Comparison of AFP and AFP-L3 levels between two groups(,μg/L)

注：AFP，甲胎蛋白；AFP-L3，甲胎蛋白异质体。与本组治疗前比较，aP＜0.05

组别对照组（n=30）观察组（n=30）t值P值AFP AFP-L3治疗后321.29±78.30a 273.25±53.59a 2.773 0.008治疗前849.72±91.35 851.64±90.48 0.082 0.935治疗后619.42±75.98a 341.55±62.03a 15.517 0.000治疗前786.16±80.54 785.94±79.36 0.011 0.992

2.3 两组不良反应发生率及生存率比较 两组发热、肝功能损伤、腹痛、血小板减少、恶心/呕吐、白细胞减少发生率比较差异均无统计学意义。观察组生存率高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3 两组不良反应发生率及生存率比较[n（%）]Table 3 Comparison of the incidence of adverse reactions and survival rates between the two groups[n(%)]

3 讨论

TACE 已成为治疗肝癌的有效方法，通过向肿瘤供血动脉灌入化疗药物，提高肿瘤局部药物浓度，同时给予栓塞剂，对肿瘤供血血管进行栓塞，可阻断肿瘤组织营养供给，导致肿瘤缺血坏死[6]。TACE 治疗肝癌主要是对肿瘤载瘤动脉进行栓塞，临床疗效与肿瘤血管丰富程度密切相关[7]。乏血供肿瘤血管细小或缺乏，动脉血管较少，目前针对肝脏乏血供肿瘤，能通过联合射频消融等微创介入疗法增强治疗效果，但由于患者病灶过大、过多或其他因素影响，难以进行局部消融治疗[8]。

TACE 栓塞材料种类丰富，常用的栓塞剂为碘化油乳剂。但碘化油乳剂属于液态栓塞剂，若肿瘤动脉不丰富，碘油与化疗药物进入肿瘤难度较大，即使进入瘤体也会存在滞留时间短、难于沉积等现象，无法达到完全栓塞的效果，仅能发挥减少血流的作用[9]。近年来，明胶海绵颗粒等固体栓塞材料逐渐应用于临床，可将不同直径的肿瘤供血动脉彻底栓塞。但明胶海绵颗粒直径不统一、形状不均，推注时会对导管、近端血管造成堵塞，加之乏血供肝癌供血动脉细小、血管稀疏，栓塞时无法至末梢血管，易形成侧支循环，进而为肿瘤组织供血[10]。三丙烯微球在2008 年获批应用于临床，主要由凝胶、丙烯酸聚合而成，具有表面光滑、不易簇聚、亲水性好、直径一致、靶向性良好等优势，不会对微导管造成堵塞，可发挥完全性栓塞效果[11]。肝脏终末动-静脉吻合支血管直径为10～30 μm，肝窦前血管直径20～50 μm，微球直径选择越小，栓塞肿瘤末梢血管越彻底，选用40～120 μm小直径微球行乏血供肝癌动脉栓塞应具有更好的疗效[12]。本研究结果显示，观察组疾病控制率高于对照组（P＜0.05）；治疗后，观察组AFP 及AFP-L3 水平均低于对照组，生存率高于对照组（P＜0.05）。提示40～120 μm直径三丙烯微球m-TACE 治疗乏血供肝癌疗效确切，有利于提高疾病控制率，降低肿瘤标志物水平，延长患者生存期，改善预后。但因小直径微球可能会增加胆管损伤、肝实质损伤、异位栓塞等潜在风险，需术前增强CT 及术中DSA 造影仔细鉴别是否存在肝动-静脉瘘或异位血管吻合，规避异位栓塞风险[13]。行TACE 治疗时，应选用微导管尽量超选至肿瘤供血动脉进行精准栓塞，且在透视下直视进行，当血流速度明显减缓或停滞时即停止注射，防止返流，减少正常肝组织及小胆管动脉损伤。本研究结果显示，两组发热、肝功能损伤、腹痛、血小板减少、恶心/呕吐、白细胞减少等不良反应发生率比较差异均无统计学意义。但本研究样本量小、随访时间短，后续仍需进行大样本量研究，并延长随访时间，进一步探讨小直径三丙烯微球m-TACE治疗乏血供肝癌的疗效与安全性，以指导临床治疗。

综上所述，40～120 μm 直径三丙烯微球 m-TACE 用于乏血供肝癌治疗栓塞效果更为理想，有利于降低AFP及AFP-L3水平，提高患者生存率，且不增加不良反应，安全可行。