新生儿坏死性小肠结肠炎并发神经发育障碍的危险因素研究

决珍珍，宋娟，张香敏，张含，董会敏，李文冬，徐发林

本研究行业贡献：

本研究通过对Ⅱ～Ⅲ期坏死性小肠结肠炎（NEC）患儿随访至纠正年龄1岁，根据神经发育结果进行分组，对影响NEC合并神经发育障碍的患儿进行危险因素分析，结果显示，出生体质量<1 000 g、败血症、肠穿孔是NEC患儿并发神经发育障碍的独立危险因素，提示临床应重视和加强NEC早产儿的三级预防以及出院后的长期追踪随访，以改善NEC患儿预后。

新生儿坏死性小肠结肠炎（necrotizing enterocolitis，NEC）是一种严重的胃肠道疾病，是新生儿发病和死亡的主要原因［1］，其发病率为0.9‰～2.4‰［2］。研究显示胎龄、出生体质量与NEC的发生风险呈反比，胎龄越小，体质量越低，NEC的发生风险越高［3］。一项来自国内的多中心研究显示，在<34周的早产儿中，NEC平均患病率约3%［4］。NEC存活出院患儿易合并短肠综合征、肠狭窄、生长发育障碍、神经发育损伤，严重者甚至发生脑瘫等，远期预后不良［5］。目前国内关于NEC合并不良神经预后的危险因素的研究较少，故本研究探索新生儿NEC患儿并发神经发育障碍的危险因素，为临床上早期识别和预防不良神经结局提供临床依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选取2019年1月至2020年6月于郑州大学第三附属医院新生儿科就诊并确诊为Ⅱ～Ⅲ期NEC的早产儿为研究对象。NEC的诊断标准和分期参考第5版《实用新生儿学》［6］。排除标准：先天性消化道畸形；遗传代谢性疾病及染色体疾病；先天性颅脑畸形；家长拒绝参与；母亲临床资料不完整。本研究经郑州大学第三附属医院伦理委员会批准〔（伦）审编号2021-094-01〕，患儿家长均签署知情同意书。

1.2 方法 记录患儿的新生儿一般情况〔胎龄、出生体质量、性别、胎数（母亲）、剖宫产情况（母亲）、受教育程度（母亲）、户口所在地〕、母亲孕期合并症（胎盘早剥、胎膜早破、Ⅲ度羊水污染、妊高征、妊娠期糖尿病）、新生儿期并发症〔血清总胆红素（total serum bilirubin，TSB）峰值、重度窒息、呼吸窘迫综合征（RDS）、Ⅲ～Ⅳ级脑室内出血（intraventricular hemorrhage，IVH）、脑室周围白质软化（periventricular leukomalacia，PVL）、支气管肺发育不良（bronchopulmonary dysplasia，BPD）、视网膜病变（retinopathy of prematurity，ROP）、胆汁淤积、败血症、细菌性脑膜炎、肠穿孔、短肠综合征〕。

1.3 随访情况 患儿出院后均进行随访，纠正年龄为6个月以内的患儿每月随访1次，纠正年龄为6个月及以上的患儿每2个月随访1次，直至纠正年龄1岁。随访内容包括智力和运动发育评估、视听觉检查等。上述评估均由2名专科检查人员完成。

采用贝利婴幼儿发展量表Ⅲ（BSID-Ⅲ）［7］进行神经发育评估，在纠正年龄1岁时进行测试。本研究选用BSID-Ⅲ的智力量表和运动量表，智力量表以智能发育指数（mental developmental index，MDI）表示，>85分为正常，85～70分为临界，<70分为缺陷，本研究以MDI<70分为智力发育落后；运动量表以精神运动发育指数（psychomotor developmental index，PDI）表示，>85分为正常，85～70分为临界，<70分为缺陷，本研究以PDI<70分评估为脑性瘫痪［8］。

设计随访表格，所有患儿随访至纠正年龄1岁，并记录NEC患儿转归及结局。将出现脑性瘫痪、MDI<70分、严重视听障碍（失明或失聪）中的一项及以上为神经发育障碍。根据患儿纠正年龄1岁时的神经发育情况，将患儿分为神经发育障碍组和神经发育正常组。

1.4 相关诊断标准 新生儿期并发症：RDS、IVH、PVL、BPD、ROP、细菌性脑膜炎的诊断均参考第5版《实用新生儿学》［6］。败血症的诊断标准参考《新生儿败血症诊断及治疗专家共识（2019年版）》［9］。短肠综合征的诊断标准参考《中国短肠综合征诊疗共识（2016年版，南京）》［10］。

1.5 统计学方法 采用SPSS22.0统计软件进行数据分析。符合正态分布的计量资料以（±s）表示，组间比较采用两独立样本t检验。计数资料以相对数表示，组间比较采用χ2检验、Fisher's确切概率法。Ⅱ～Ⅲ期NEC患儿并发神经发育障碍的影响因素分析采用多因素Logistic回归分析。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料 本研究共纳入Ⅱ～Ⅲ期NEC患儿236例，其中22例于住院时或放弃治疗后死亡，1例随访期间死亡，13例失访（4例为拒绝随访，9例为电话变更失访），最终200例（93.9%）患儿随访至纠正年龄1岁。

200例患儿中男112例，女88例；胎龄27.0～36.9周，平均胎龄（32.6±2.5）周；出生体质量710～3 360 g，平均出生体质量（1 665±554）g。随访至纠正年龄1岁时，神经发育正常组179例（89.5%），神经发育障碍组21例（10.5%），其中脑性瘫痪16例（8.0%），MDI<70分13例（6.5%），无失明及失聪患儿。

2.2 Ⅱ～Ⅲ期NEC患儿并发神经发育障碍的单因素分析 神经发育障碍组患儿出生体质量低于神经发育正常组，败血症、肠穿孔、短肠综合征发生率高于神经发育正常组，差异有统计学意义（P<0.05）；两组患儿胎龄、性别、胎数（母亲）、剖宫产（母亲）、受教育程度（母亲）、户口所在地及母亲孕期合并症（胎盘早剥、胎膜早破、Ⅲ度羊水污染、妊高征、妊娠期糖尿病比例）、新生儿期并发症（TSB峰值及重度窒息、RDS、Ⅲ～Ⅳ级IVH、PVL、BPD、ROP、胆汁淤积、细菌性脑膜炎比例）情况比较，差异无统计学意义（P>0.05），见表1。

表1 Ⅱ～Ⅲ期NEC患儿并发神经发育障碍的单因素分析Table 1 Univariate analysis of neurodevelopmental outcomes in preterm infants with stage Ⅱ-Ⅲ necrotizing enterocolitis

2.3 Ⅱ～Ⅲ期NEC患儿并发神经发育障碍影响因素的多因素Logistic回归分析 以Ⅱ～Ⅲ期NEC患儿并发神经发育障碍为因变量，以单因素分析中差异有统计学意义的变量为自变量（赋值见表2），进行多因素Logistic回归分析，结果显示，出生体质量<1 000 g、败血症、肠穿孔是NEC患儿并发神经发育障碍的危险因素（P<0.05），见表3。

表2 Ⅱ～Ⅲ期NEC患儿并发神经发育障碍影响因素的多因素Logistic回归分析赋值表Table 2 Assignment for factors associated with increased risk of adverse neurodevelopmental outcomes in preterm infants with stageⅡ -Ⅲnecrotizing enterocolitis analyzed using multivariate Logistic analysis

表3 Ⅱ～Ⅲ期NEC患儿并发神经发育障碍影响因素的多因素Logistic回归分析Table 3 Multivariate Logistic analysis of factors associated with increased risk of adverse neurodevelopment outcomes in preterm infants with stage Ⅱ - Ⅲnecrotizing enterocolitis

3 讨论

随着机械通气支持技术的进步以及对肺发育不成熟的治疗，早产儿的存活率显著提高，这也增加了新生儿NEC的发生率［11］。NEC患儿存在多种临床后遗症的发生风险，包括短肠综合征、肠道结构紊乱、慢性肠外营养和胆汁淤积性肝病［12］，同时，NEC也影响患儿远期生长发育以及神经发育等。本研究通过对NEC患儿进行随访，对可能影响NEC患儿神经发育结局的各类危险因素进行筛选和评估，以利于临床医生早期识别和预防，降低NEC伤残率。

本研究结果显示，Ⅱ～Ⅲ期NEC患儿在纠正年龄1岁时共出现神经发育障碍者21例（10.5%），其中MDI<70分13例（6.5%），脑性瘫痪16例（8.0%）。林慧佳等［13］通过对83例NEC早产儿进行随访，得出在纠正年龄为18个月时NEC早产儿神经发育障碍的发生率为22%；FULLERTON等［14］在一项多中心研究中通过对1万余名超低出生体质量儿随访至纠正年龄为18～24个月时，其神经发育障碍发生率为30.8%。与上述文献报道的数据相比，本研究中NEC患儿神经发育障碍发生率相对较低，可能与本研究纳入患儿的平均出生体质量、平均胎龄较大以及随访时间较短有关。

新生儿NEC主要发生在早产儿与低出生体质量儿中，出生体质量<1 000 g的新生儿被定义为超低出生体质量儿，NEC患儿中约有10%为超低出生体质量儿，常合并神经发育障碍，出生体质量越低，神经发育障碍的发生率越高［15］。本研究多因素Logistic回归分析结果显示，出生体质量<1 000 g是NEC患儿并发神经发育障碍的危险因素。张梅等［16］通过对100例早产儿进行随访，出生体质量越低的早产儿在纠正年龄1岁时神经发育障碍率越高，其中1例合并NEC的早产儿MDI及PDI均<70分。FULLERTON等［14］进行的一项多中心研究、纳入1万余名超低出生体质量婴儿的研究显示，随访至纠正年龄18～24个月，NEC患儿更易发生严重神经发育损害。本研究结果显示，败血症是NEC神经发育障碍的危险因素。既往研究表明新生儿期败血症与不良神经发育结局的发生率增加有关，而NEC患儿败血症的发生率明显更高。STOLL等［17］通过对6 093例超低出生体质量儿进行随访，发现在纠正年龄18～22个月时，279例败血症合并NEC的患儿较非感染组更容易出现神经发育障碍。SHAH等［18］通过对192例胎龄<30周的早产儿进行随访并在同年龄段行颅脑核磁检查时发现，与无脓毒症的NEC患儿相比，NEC合并脓毒症的患儿在MRI上表现出更严重的脑白质损伤。在新生儿NEC的治疗中，肠穿孔是NEC手术治疗的绝对指征［19］。多项文献报道，有手术治疗病史的NEC患儿其神经发育结局更差［20-21］。ZOZAYA等［22］通过对多中心、2 019例胎龄<29周的早产儿进行随访，发现至纠正年龄18～30个月，新生儿NEC并发肠穿孔是极早产儿死亡及严重神经发育障碍的危险因素。NEC与神经发育不良的发生风险增加有关，其原因可能与营养因素、炎性反应、缺氧缺血、颅内出血等有关。在以小鼠为模型的动物实验中，研究者发现NEC相关的脑损伤源于脂多糖受体Toll样受体4诱导小胶质细胞激活，从而导致活性氧的积累以及少突胶质组细胞损伤，出现脱髓鞘症状和认知功能障碍，而延迟或不完全切除坏死的肠道组织可能导致Toll样受体4激动剂的持续释放，这可能对发育中的大脑产生神经毒性作用［23］。

本研究仍存在不足之处，首先，本研究为单中心研究，难以避免选择性偏倚；其次，本研究随访至纠正年龄1岁，而神经发育的评价需要更长期的随访［24］。因此，在今后的研究中有必要采取多中心、前瞻性队列研究以及更长期的随访来验证相关因素对不良神经结局发生的风险。

综上所述，出生体质量<1 000 g、败血症、肠穿孔是NEC患儿并发神经发育障碍的独立危险因素。临床上应重视和加强NEC早产儿的三级预防以及出院后的长期追踪随访，改善NEC患儿预后，提高生活质量。

作者贡献：决珍珍、宋娟、张香敏提出研究的主要目的，进行文章的构思与设计；决珍珍、张含进行数据收集；张含、李文冬进行数据整理；决珍珍、董会敏进行统计学处理；决珍珍、宋娟进行结果的分析与解释；决珍珍撰写论文初稿；宋娟、徐发林进行论文的修订；宋娟负责文章的质量控制及审校，对文章整体负责，监督管理。所有作者确认论文终稿。

本文无利益冲突。