吉非替尼联合全脑放疗治疗EGFR敏感突变肺腺癌患者的疗效评价

肖丽琴

长春市中心医院 吉林 长春 130000

肺癌是全球患病率、死亡率最高的恶性肿瘤之一,作为肺癌主要类型,肺腺癌患病率占全部肺癌的30%～35%,属于非小细胞肺癌范畴[1]。资料显示,约50%的非小细胞肺癌患者确诊时已发生脑转移,肺腺癌发生脑转移的风险更高,临床多采用全脑放疗治疗肺腺癌脑转移,可获得良好治疗效果[2]。此外,20%左右的肺腺癌患者表皮生长因子受体(EGFR)基因发生突变,EGFR酪氨酸激酶抑制剂(EGFRTKI)作为目前EGFR敏感突变的首选药物,对延长患者生存期有重要意义[3]。基于此,尝试探讨吉非替尼联合全脑放疗治疗EGFR敏感突变肺腺癌脑转移患者的疗效,报告如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选取2018年1月～2019年3月医院收治的96例EGFR敏感突变肺腺癌患者为研究对象,以1∶1配对试验原则,开展前瞻性研究,根据患者就诊序号采用电脑随机数字表法结合组间性别、年龄、脑转移数目均衡匹配的原则分为观察组和对照组,每组48例。观察组男25例,女23例;年龄42～71岁,平均 (56.37±7.18)岁 ;脑转移数目 :2个 20例 ,＞2个 28例。对照组:男29例,女19例;年龄40～70岁,平均(54.89±7.44)岁;脑转移数目:2个23例,＞2个25例。对比两组性别、年龄、脑转移数目,差异均无统计学意义(P＞0.05)。

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准 ①经病理检查诊断为肺腺癌;②符合肺腺癌脑转移诊断标准[4];③经基因检测诊断为EGFR敏感突变[5];④对本研究药物无禁忌;⑤脑转移前未使用过EGFR-TKI;⑥患者及家属知晓本研究,已签署同意书。

1.2.2 排除标准 ①神经系统疾病、心理障碍患者;②合并其他原发恶性肿瘤或肺腺癌发生其他部位转移者;③血液系统疾病患者;④严重感染性疾病患者;⑤严重心血管疾病、肝肾功能障碍者;⑥初始脑转移时接受手术切除者;⑦自身免疫性疾病患者。

1.3 治疗方法 对照组采用全脑放疗治疗,CT定位后进行全脑放疗治疗,采用eclipse三维治疗计划系统,选用6MV-X射线,单次放疗剂量控制在2Gy左右,1次/天,5次/周,共需剂量30Gy。观察组采用吉非替尼(海南齐鲁制药有限公司,国药准字H20163465)联合全脑放疗治疗,全脑放疗方法同对照组,放疗第1天开始口服吉非替尼每次250mg,1次/天,直至患者无法耐受或疾病进展。

1.4 观察指标 ①两组近期疗效:治疗2个月后严格按照实体肿瘤近期疗效标准进行评价,完全缓解:病灶消失,所有新发或陈旧性病理性淋巴结短轴值＜10mm;部分缓解:目标病灶直径及长径的总和缩小＞30%,且无新的病灶出现;进展:目标病灶直径总和增大≥20%,或有新的病灶出现;稳定:介于部分缓解和进展之间[6]。总缓解率=(部分缓解+完全缓解)/总例数×100%。②两组治疗前、后血清鳞状细胞癌相关抗原(SCC)、神经元特异性烯醇化酶(NSE)、细胞角蛋白19片段(CYFRA21-1)水平:采集患者各时间段空腹状态下外周静脉血6mL,离心处理取血清,采用电化学发光免疫分析法测定血清SCC水平,试剂盒购自深圳新产业公司,采用时间分辨免疫荧光法检测血清NSE水平,试剂盒购自中山大学达安基因股份有限公司,采用化学发光法检测血清CYFRA21-1水平,试剂盒购自北京科美生物技术有限公司。③两组治疗前、后血清血管内皮生长因子(VEGF)、促血管生成素2(Ang-2)水平:取血清标本,采用酶联免疫吸附试验检测血清VEGF、Ang-2水平,试剂盒购自上海研谨生物科技有限公司。④两组患儿不良反应发生率:包括恶心/呕吐、皮疹、骨髓抑制、腹泻、头晕/头痛。

1.5 统计学方法 数据处理采用SPSS22.0软件,计数资料以百分率表示,组间率的比较采用x2检验;计量资料以(±s)表示,两组间均数比较采用独立样本t检验,均采用双侧检验,P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者近期疗效比较 观察组患儿治疗总缓解率为75.00%,对照组为54.17%,组间比较,观察组较对照组高,差异有统计学意义(P＜0.05),见表1。

表1 两组患者近期疗效对比

2.2 两组患者血清SCC、NSE、CYFRA21-1水平比较 治疗前,两组患者血清SCC、NSE、CYFRA21-1水平对比,差异无统计学意义(P＞0.05);治疗后,两组患者血清SCC、NSE、CYFRA21-1水平均低于治疗前,且观察组较对照组低,差异有统计学意义(P＜0.05),见表2。

表2 两组患者血清SCC、NSE、CYFRA21-1水平比较

2.3 两组患者血清VEGF、Ang-2水平比较 治疗前,两组患者血清VEGF、Ang-2水平对比,差异无统计学意义(P＞0.05);治疗后,两组患者血清VEGF、Ang-2水平均低于治疗前,且观察组较对照组低,差异有统计学意义 (P＜0.05)。见表3。

表3 两组患者血清VEGF、Ang-2水平比较

2.4 两组患者不良反应发生情况比较 两组患者恶心/呕吐、皮疹、骨髓抑制、腹泻、头晕/头痛发生率比较,差异均无统计学意义(P＞0.05)。见表4。

表4 两组患者不良反应发生情况比较

3 讨论

脑部是肺腺癌疾病进展过程中常见转移部位,发生脑转移者多已失去了手术治疗机会,放疗在脑转移患者治疗中占据主要地位。全脑放疗是临床治疗肺癌脑转移的标准放疗方法,不仅能控制脑转移瘤的生长,同时能清除潜在的微小转移病灶[7]。但全脑放疗的治疗剂量有严格限制,且会造成短期内认知功能降低,控制肿瘤的整体效果仍不尽理想。化疗也是治疗肺腺癌脑转移的主要方法,但由于血脑屏障的存在,常规细胞毒类药物的全身治疗难以有效抵达脑转移病灶内,从而影响治疗效果[8]。EGFR被认为是驱动肺癌发生、远处转移最主要的基因,EGFR给予突变可活化通路,促进肺癌细胞的增殖、转移等,EGFR-TKI可选择性抑制细胞内酪氨酸激酶活化,从而抑制肿瘤细胞的增殖[9]。吉非替尼为临床常用EGFR-TKI,本研究发现,吉非替尼联合全脑放疗治疗EGFR敏感突变肺腺癌患者的近期疗效明显高于单独全脑放疗,表明两种方法联合可有效提高治疗效果。国内学者闫亚飞等[10]研究指出,放疗有助于提高血脑屏障渗透性,可增加EGFR-TKI治疗观察组中枢系统周围药物浓度,同时能降低EGFRT790M突变。支持本研究结果结论。本研究还发现,吉非替尼联合全脑放疗在下调患者血清SCC、NSE、CYFRA21-1水平方面的作用更突出,上述指标均为肺腺癌发生发展密切相关的标志物,其水平降低表明肿瘤病情得到良好抑制。进一步证实,吉非替尼联合全脑放疗是治疗EGFR敏感突变肺腺癌患者更有效方法。瞿霏霏等[11]报道显示,肺腺癌因富含血管,导致肿瘤细胞容易经血道播散而转移至颅内,可能是其脑转移高发的重要原因。可见血管生成在肺腺癌脑转移发生发展过程中发挥重要作用。本研究发现,吉非替尼联合全脑放疗能进一步下调肺腺癌脑转移患者血清VEGF、Ang-2水平,其中VEGF为肿瘤血管生成的主要推动因子,其水平升高可刺激新血管生成,提高肿瘤内部血氧含量,为肿瘤细胞增殖提供有利条件,从而促进肿瘤进展,Ang-2也是与肿瘤血管生成相关的细胞因子,其能特异性结合内皮细胞特异的酪氨酸激酶受体,促进血管生成[12]。由此可见,吉非替尼联合全脑放疗能通过抑制患者VEGF、Ang-2表达,发挥抑制肿瘤进展的作用,从而改善治疗效果。此外,吉非替尼联合全脑放疗并未明显增加不良反应发生率,且不良反应均为轻中度,在患者可耐受范围内,具有一定安全性。综上可知,吉非替尼联合全脑放疗能进一步下调EGFR敏感突变肺腺癌脑转移患者血清SCC、NSE、CYFRA21-1水平,同时能抑制VEGF、Ang-2表达,可有效提高治疗效果,且具有一定安全性。但本研究仍存在一定不足,如未明确联合治疗的远期疗效,后续工作中仍需通过增加随访进一步探讨。