培美曲塞联合顺铂对晚期非小细胞肺癌的化疗效果和血清肿瘤标志物的影响

王永，王子慧

山东省兰陵县人民医院肿瘤化疗科，山东兰陵 277799

肺癌属于临床常见恶性肿瘤， 非小细胞肺癌在肺癌患者群体中占比约80%，而确诊时70%的患者已经进入晚期，失去了进行根治性手术的最佳时机[1]。目前对肺癌患者采用含铂两药化疗属于晚期非小细胞肺癌的标准治疗方案，通过铂类药物联合紫杉醇、多西紫杉醇、 吉西他滨等， 能够延长患者的生存时间，提高患者生存质量。但临床经验证实，该类治疗方案的缓解率仍然不高，占30%～40%，中位生存期短，故有必要探讨更为理想的化疗方案[2-3]。 培美曲塞属于临床新型的抗肿瘤药物，具有广谱抗肿瘤活性，不良反应较少，近年来在临床中已经有了一定的应用[4-5]。该次研究选取该院2020年1—12月收治晚期非小细胞肺癌患者80 例为研究对象， 通过随机对照，探讨了培美曲塞与多西他赛分别联合顺铂治疗的临床效果差异，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取该院收治晚期非小细胞肺癌患者80 例为研究对象。 纳入标准： ①满足非小细胞肺癌诊断标准，肺癌分期Ⅲ～Ⅳ期[6]；②肺内至少存在1 个可测量病灶； ③生活质量卡氏评分＞70 分； ④预期生存时间＞3 个月；⑤血象与肝肾功能正常；⑥对研究知情同意。 排除标准：①未按规定完成疗程者；②出现难以耐受并发症者； ③合并其他严重脏器、 精神疾病者；④不同意参与研究者。研究已通过医院伦理委员会批准。按照随机数表法将患者分为两组。对照组男26 例，女14 例；年龄46～83 岁，平均（72.50±4.81）岁；包括腺癌32 例、鳞癌8 例；临床分期Ⅲ期27 例，Ⅳ期13 例。 观察组男25 例，女15 例；年龄45～82岁，平均（73.05±4.90）岁；包括腺癌32 例，鳞癌8 例；临床分期Ⅲ期26 例， Ⅳ期14 例。 两组基础资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。 具有可比性。

1.2 方法

对照组采用多西他赛（国药准字H20123222；规格：1 mL∶20 mg）联合顺铂（国药准字H21020213；规格：10 mg）化疗，多西他赛静脉滴注，75 mg/(m2·d)，第1 天用药。第1～3 天，静脉滴注顺铂，剂量为20 mg/m2。 以3 周为1 个化疗周期。

观察组则采用培美曲塞（国药准字H20123010；规格：100 mg） 联合顺铂化疗， 培美曲塞静脉滴注，500 mg/(m2·d)，第1 天用药。 第1～3 天同对照组予顺铂。 两组化疗前1 周开始口服叶酸 （国药准字H20123159；规格：0.4 mg），1 次/d，400 μg/次，持续至化疗结束后1 周。 肌内注射维生素B12（国药准字H44022219；规格：1 mL∶0.5 mg），每3 周1 次。 化疗前1 d 给予地塞米松片 （国药准字H51020970；规格：0.75 mg），2 次/d，4 mg/次，持续用药3 d。 两组均以3 周为1 个疗程，连续化疗2 个疗程。

1.3 观察指标

①两组临床疗效比较。 根据RECIST 标准评价治疗效果。完全缓解：病灶消失，未见新病灶，血清肿瘤标志物水平复常，且维持4 周以上；部分缓解：病灶最大径之和降低30%以上， 且维持时间＞4 周；稳定：病灶减少未达到部分缓解标准，增大未达到进展标准；进展：病灶最大径之和增大20%以上或者新发病灶。总有效率=（完全缓解例数+部分缓解例数）/总例数×100.00%。 ②两组肿瘤标志物水平比较，指标设定为血清癌胚抗原（CEA）、神经元特异性烯醇化酶（NSE）、细胞角质素片段抗原21-1（CYFRA21-1）、糖类抗原125（CA-125）。采集患者治疗前后空腹静脉血5 mL，离心处理后分离血清，采用电化学发光分析仪检测。 CEA 正常值0～5 ng/mL；NSE 正常值0～30 ng/mL；CA-125 正常值0～35 U/mL；CYFRA21-1 正常值0～7 ng/mL。 ③两组治疗期间不良反应发生率比较，常见包括皮肤反应、消化道反应、骨髓抑制等。

1.4 统计方法

采用SPSS 21.0 统计学软件进行数据分析，符合正态分布的计量资料用（±s）表示，两组间比较采用t 检验；计数资料采用[n(%)]表示，组间比较采用χ2检验，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者临床疗效比较

观察组总有效率高于对照组， 差异有统计学意义（P＜0.05）。 见表1。

表1 两组患者临床疗效比较[n(%)]

2.2 两组患者血清肿瘤标志物水平比较

治疗前，两组CEA、NSE、CYFRA21-1、CA-125水平差异无统计学意义（P＞0.05）。 与治疗前比较，治疗后两组血清肿瘤标志物水平均下降， 观察组水平低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。 见表2。

表2 两组患者血清肿瘤标志物水平比较（±s）

表2 两组患者血清肿瘤标志物水平比较（±s）

注：与治疗前比较，*P＜0.05

项目时间对照组（n=40）观察组（n=40）t 值 P 值CEA（ng/mL）NSE（ng/mL）CYFRA21-1（ng/mL）CA-125（U/mL）治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后13.26±1.02(8.14±0.95)*22.27±3.10(18.95±3.17)*15.31±2.28(12.20±2.10)*121.06±15.65(91.41±12.28)*13.41±0.96(6.17±0.84)*22.15±3.28(15.64±3.23)*15.15±2.11(9.51±2.32)*122.47±16.06(75.43±13.04)*0.677 9.825 0.168 4.626 0.326 5.437 0.398 5.642 0.500＜0.001 0.867＜0.001 0.746＜0.001 0.692＜0.001

2.3 两组患者不良反应比较

观察组皮肤反应、消化道反应、骨髓抑制发生率与对照组比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表3。

表3 两组患者不良反应发生率比较[n(%)]

3 讨论

非小细胞肺癌属于临床常见恶性肿瘤，该病患者缺乏特异性症状，多数患者确诊时已经进入Ⅲ、Ⅳ期，失去了做根治性手术的最佳机会， 多采用化疗方案治疗， 延长患者的生存时间[7-8]。 目前对该病患者治疗，标准化疗方案为顺铂联合其他药物化疗，可在一定程度上改善患者的症状。 多西他赛联合顺铂属于临床常用化疗方案， 其中顺铂为细胞周期非特异性药物，抗癌谱广，药效强，患者的耐受性好，毒副作用少，能够和细胞核内的DNA 碱基进行结合，致使肿瘤细胞细胞膜损伤，进而破坏其DNA 的复制以及转录过程， 可减少癌细胞的增殖， 延缓患者的病情进展。 且顺铂和多种化疗药物联合应用可起到协同作用，无交叉耐药[9-10]。 多西他赛则属于紫杉醇半合成衍生物，能够抑制微管解聚，促进微管蛋白聚合，有利于形成稳定的微管束，抑制细胞分裂过程，进而起到抗肿瘤效果[11-12]。但临床经验证实，该化疗方案治疗后，患者的缓解率仍然不理想，患者生存时间不长[13]。而采用培美曲塞联合顺铂方案治疗时， 培美曲塞为新型抗叶酸多靶点化疗药物， 能够阻断甘氨酰甘核苷酸甲酰基转移酶、胸腺苷酸合成酶、二氢叶酸还原酶抑制嘌呤以及嘧啶的合成过程， 破坏肿瘤细胞的DNA 复制，能够通过影响肿瘤细胞RNA、DNA 的形成过程，进而起到抗肿瘤的效果[14]。 该次研究结果中，观察组治疗总有效率62.50%，高于对照组40.00%（P＜0.05）， 提示培美曲塞联合顺铂治疗非小细胞肺癌的效果更为理想。 孙永杰[15]研究中，观察组在采用培美曲塞联合顺铂治疗后， 总缓解率为59.57%，高于对照组38.30%（P＜0.05），与该次研究一致，进一步佐证了该方案的应用价值。

肿瘤标志物在肿瘤发生、进展的过程中均起到了重要作用，其水平能够反映出肿瘤的发展情况，也是评估化疗效果的重要指标。 CEA 为有着胚胎抗原特性的酸性糖蛋白， 可反映肿瘤细胞的转移情况与复发情况；NSE 则是鉴别肺癌的关键性指标， 为神经元、神经内分泌细胞质中的γ2 二聚体同工酶；CYFRA 21-1 属于细胞角质蛋白，肿瘤细胞溶解释放入血后其水平将明显上升；CA-125 则属于蛋白复合物，可起到破坏肿瘤基膜阻挡作用，并可连接细胞[16]。 该次研究结果中，治疗后，观察组CEA、NSE、CYFRA21-1、CA-125 水平分别为 （6.17±0.84）ng/mL、（15.64±3.23）ng/mL、（9.51±2.32）ng/mL、（75.43±13.04）U/mL，均小于对照组（P＜0.05），提示培美曲塞联合顺铂治疗能够改善血清肿瘤标志物水平。 彭东旭等[17]研究中， 肺腺癌患者在采用培美曲塞联合顺铂化疗后，CEA、NSE、CYFRA21-1、CA-125 水平分别为（7.02±0.92）ng/mL、 （17.88 ±2.64）ng/mL、 （12.36 ±2.55）ng/mL、（83.45±12.54）U/mL，均小于治疗前（P＜0.05），也证实了该方案对改善血清肿瘤标志物的作用。 而对照组皮肤反应、骨髓抑制、消化道反应发生率分别为17.50%、12.50%、12.50%， 与观察组15.00%、10.00%、20.00%比较差异无统计学意义（P＞0.05），则提示该用药方案不会导致不良反应的增加。 而张春玲[18]研究中，观察组采用培美曲塞联合顺铂治疗后，皮肤反应、 骨髓抑制、 消化道反应发生率分别为30.00%、17.50%、40.00%，与对照组37.50%、22.50%、47.50%比较差异无统计学意义（P＞0.05），也进一步证实了该化疗方案的安全性。

综上所述，对晚期非小细胞肺癌患者采用培美曲塞联合顺铂治疗效果理想，有利于改善患者病情以及血清肿瘤标志物水平，且用药安全性高。