丹皮酚抗炎作用实验研究进展

蒋鹤飞 杨小四

[摘要]丹皮酚，亦称牡丹酚，是提取于中药牡丹皮或徐长卿干燥根茎中的一种活性物质，临床使用广泛，现代研究表明其具有一定的解热、抗炎、镇静、镇痛等多种药理作用，是近年实验研究的热点问题。为了更好地探究丹皮酚是如何发挥其抗炎效果，本研究收集近5年来关于丹皮酚的实验相关研究文献，分析最新的研究动态，探讨其对于关节炎、强直性脊柱炎、牙周炎、急性胰腺炎、子宫内膜炎、结肠炎等疾病的抗炎作用和抗炎机制，并进行归纳总结，做一简要综述，以便为今后的研究提供参考。

[关键词]丹皮酚;抗炎作用;抗炎机制;综述

[中图分类号]R285    [文献标识码]A    [文章编号]2095-0616（2022）05-0053-05

Progress of experimental study on anti-inflammatory effect of paeonol

JIANG Hefei    YANG Xiaosi

Anqing Medical College，Anhui，Anqing 246052，China

[Abstract] Paeonol，also known as The peony phenol，is an active substance extracted from the cortex moutan or the dried rhizome of Xu Changqing. It is widely used in clinical practice. Modern studies have shown that paeonol has a certain antipyretic，anti-inflammatory，sedative，analgesic and other pharmacological effects，which has become a hot issue in recent years. In order to better explore is how to play its anti-inflammatory effect were，this paper collected nearly five years of experiment were related research literature，analysis of the latest developments in research，explore its for arthritis，mandatory spondylitis，periodontitis，acute pancreatitis，endometritis，the anti-inflammatory effects of the disease such as colitis and anti-inflammatory mechanism，and to sum up，a brief review，in order to provide reference for future research.

[Key words] Dan phenol;Anti-inflammatory effect;Anti-inflammatory mechanism;Review

丹皮酚（Pae）化学式为CHO，是从中药牡丹皮或徐长卿的干燥根茎中提取的一种活性成分。古代医书中含有牡丹皮的方剂不少，如东汉·张仲景《金匮要略》中金匮肾气丸、唐·孙思邈《备急千金要方》中犀角地黄汤、宋·钱乙《小儿药证直诀》中六味地黄丸和清·吴鞠通《温病条辨》中青蒿鳖甲汤，牡丹皮在这些方剂中主要起到活血通脉、清虚热之功效。丹皮酚是從牡丹皮中提取的重要物质，现代药理研究表明其具有解热、抗炎、抗菌、镇痛、镇静催眠等多种药理作用小。下面主要就近5年实验研究文献中的资料进行综述，介绍丹皮酚最新的抗炎作用和抗炎机制研究现状。

1    文献数量的研究

本研究在www.cnki.Net（中国知网）的《中国学术期刊（网络版）》数据库中将“丹皮酚”作为检索词进行“篇名”检索，共检索到2306篇相关[基金项目]安徽高校自然科学研究重点项目（KJ2019A1234）。文献，其中中文文献1732篇，内含科技类文献308篇，科技类文献中应用基础类文章共207篇、技术研究型19篇、技术研究-临床医学试验类65篇、技术研究-临床研究7篇，其他类型10篇，以应用基础类的文献占有比例最多，占有科技类文献总篇数的67%，提示目前对丹皮酚的基础类研究是较为关注的问题，应用基础又主要以丹皮酚的药理研究和机制研究为主，临床研究较少。笔者同时在1732篇中文文献中，进行年份和篇数对应关系的罗列，其中近二十年的丹皮酚相关文献发表篇数如图1。通过对图1的分析，发现自2003年对于丹皮酚的研究开始增多，并逐年上升，2007年至2018年是丹皮酚文献发表篇数的高峰阶段，其中2012年文献篇数达最高峰为117篇。

通过数据分析，可以看出，丹皮酚仍然是目前研究较为热点的一种成分，主要以应用基础研究为主，并且在不断进行深入和细致的关于机制方面的研究，其为临床研究的基础，研究内容值得学习。

2    文献内容的研究

2.1    关节炎

关节炎是一种病因非常复杂的疾病，与自身的免疫、感染和退行性病变等多种因素有关，在临床上主要表现为关节出现红肿热痛的现象，严重者导致关节的残疾，不仅给患者带来巨大的身体痛苦，也给患者带来了沉重的心理压力和家庭负担。

2.1.1    骨性关节炎    蒋利峰[2]用白介素-1β（IL-1β）來刺激兔软骨细胞，诱导造成细胞的炎性环境，用不同浓度梯度的丹皮酚进行干预，发现丹皮酚能够拮抗细胞基质降解，降低炎症因子以及基质分解酶的表达，同时还建立了兔的骨性关节炎模型，发现丹皮酚也可以缓解骨关节炎的进展程度，减轻软骨损伤。李梅等[3]将DBA/1小鼠随机分为对照组、胶原诱导型关节炎组、丹皮酚治疗组，用HE染色观察到丹皮酚组小鼠在治疗2天后其踝关节病理变化有改善，炎性细胞较少，软骨细胞的破坏也有所减轻;通过ELISA法检测到丹皮酚治疗组小鼠滑膜组织中的TNF-α、IL-1β水平降低，并且低于胶原诱导型关节炎组的水平，对于炎症减轻的机制推测可能与抑制TLR-4-NF-κB p65通路有关。吴倩等[4]以蛋白聚糖诱导的关节炎小鼠为模型，发现丹皮酚治疗后的小鼠病理性骨化得到抑制，这种抑制的作用机制与丹皮酚对滑膜细胞BMP-2、Smadl和Cbfal基因表达的下调来阻断BMP/Smad成骨信号通路有关系。吴琪等[5]将大耳白兔进行内侧半月板前1/3切除，制作成骨关节炎模型，发现关节腔内注射丹皮酚的组别Bcl-2表达明显升高，此外P53表达率降低，实验表明丹皮酚可能会通过调控P53和Bcl-2的表达来抑制骨性关节炎软骨细胞的过渡凋亡从而达到抗炎作用。

以上实验主要都是对兔或鼠进行造模，形成骨性关节炎，再用丹皮酚药物进行实验研究来观察抗炎效果，其中还进一步探讨研究了丹皮酚减轻骨性关节炎炎症的作用机制，可能与抑制TLR-4- NF-kB p65通路、调控滑膜细胞BMP-2、Smadl和

Cbfal基因表达或者是调控P53和Bcl-2的表达有关系。骨性关节炎是一种以关节软骨损害为主的关节炎，好发于老年人，严重时会出现剧烈疼痛并影响行走，给老年人的生活质量带来明显降低，因此这种骨性关节炎的治疗在临床是亟须解决的问题，丹皮酚对于骨性关节炎的研究应该进入更深层次的机制研究，明确治疗的作用机制，充分发挥抗炎效果。

2.1.2    风湿性关节炎    赵俊云等[6]以人类风湿关节炎滑膜成纤维细胞株MH7A作为研究材料，采用MTT法检测丹皮酚对MH7A细胞体外增殖的影响，采用流式细胞术检测丹皮酚对细胞凋亡的影响，发现丹皮酚对MH7A细胞体外增殖有显著抑制作用，且抑制率与剂量和作用时长呈正相关，机制研究表明丹皮酚可通过降低Ki-67表达，抑制MH7A增殖，通过促进Caspase-3表达，诱导MH7A凋亡。邵玉宝等[7]研究发现丹皮酚可以通过促进MANF的表达及核转移，通过抑制p65转录活性，来调节中脑星形细胞神经营养因子的表达和细胞质/核易位来抑制类风湿关节炎的炎症反应。

2.1.3    痛风性关节炎    陈刚等[8]用不同剂量的丹皮酚对SD大鼠进行7天的连续灌胃，其中第5天时向大鼠右踝关节腔内注射尿酸钠晶体，发现丹皮酚可以明显减轻MSU诱导的大鼠足肿胀和破骨细胞的形成，且关节组织中TNF-α、IL-1β和IL-6 的表达降低，IκBα蛋白水平增加。通过该实验提示丹皮酚可能是通过抑制关节组织中的NF-κB活化，从而降低炎性介质表达来阻遏大鼠痛风性关节炎的继续发展。

2.1.4    佐剂性关节炎    石磊等[9]采用弗氏完全免疫佐剂左后足趾皮内注射的方式来对AA大鼠进行造模，形成佐剂性关节炎的模型，用丹皮酚等药物进行治疗，结果提示丹皮酚治疗后的大鼠，其血清中5-HTP及IL-1、IL-6水平出现降低、IL-2水平出现升高，从而达到对佐剂性关节炎的抗炎镇痛作用。

2.2    强直性脊柱炎

强直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS），病因不明，主要病变部位为舐髂关节、脊柱及外周关节，目前也没有完全能根治的方法。吴琪等[10]通过完全弗氏佐剂+蛋白聚糖腹腔注射法对小鼠进行AS造模，经丹皮酚给药后的小鼠血清中TNF-α明显减少、DKK-1明显增加，电镜下能观察到小鼠的滑膜细胞线粒体、溶酶体、粗面内质网的形态得到明显改善，提示丹皮酚能通过降低血清中TNF-α、升高DKK-1含量以及下调滑膜细胞中BMP-2、Cbf α 1和Smadl mRNA 表达来抑制Wnt 和BMP/Smad 骨化相关信号转导通路从而逆转滑膜细胞成骨分化改善炎症反应有关系。p38MAPK是调控免疫炎性反应的重要通路，有效的抑制p38MAPK通路可以缓解滑膜细胞的炎性反应和损伤[11]。罗素等[12]研究显示p38MAPK通路可促进滑膜细胞的纤维化，从而参与AS的发生。郑家春等[13]研究显示AS模型小鼠滑膜组织中p38MAPK通路被激活，MKK3/6和p38蛋白磷酸化水平显著升高，表明丹皮酚可以显著抑制MKK3/6和p38蛋白磷酸化水平。以上研究提示在AS模型中，丹皮酚会通过抑制p38MAPK通路缓解跟腱组织炎性反应和骨化从而起到治疗AS的作用。

2.3    牙周炎

好发于35岁以上的人群，因为疼痛不明显而被忽视，常发展到需要拔掉患牙的严重程度。LI等[14]在探讨丹皮酚对结扎性牙周炎大鼠的保护作用时发现，丹皮酚能通过增强Nrf2活性，从而减轻氧化应激反应，以达到有效的保护作用。此外，丹皮酚还能对脂多糖诱导的星形胶质类细胞炎症因子的合成分泌、产生有效抑制，并通过对核因子κB的受体活化因子有关配体诱导的破骨细胞产生抑制作用，从而达到保护牙周组织的目的[15]。高菊荣的研究[16]表明丹皮酚可显著降低TNF-α诱导的人牙龈成纤维细胞黏附分子表达水平，探讨丹皮酚可能是通过减少HGF细胞ICAM-1和VCAM-1的表达，阻止免疫细胞的浸润转移，进而促进牙周组织炎症愈合。临床上如果能在早期对牙周炎患者进行有效的抗感染治疗，不仅能减轻疼痛，更是避免了拔牙的后果。

2.4    子宫内膜炎

常发生在生育期女性，炎症严重影响了女性正常生活和家庭幸福。孙兰等[17]研究显示丹皮酚能明显减轻脂多糖（LPS）诱导的小鼠子宫内膜病理损伤，显著降低小鼠子宫组织TNF-α、MPO、NO、IL-1β含量，研究显示丹皮酚可抑制小鼠子宫组织NF-κB p65、IκB蛋白的磷酸化水平，表明丹皮酚可通过抑制NF-κB信号通路、减少炎症细胞因子的释放从而发挥抗脂多糖诱导的小鼠子宫内膜炎的作用。实验室对于子宫内膜炎的研究目前不是很多，临床应用也较少，通过实验仍然可以提示丹皮酚能够减轻小鼠子宫内膜的炎症，因此该类实验可能需要更广泛而深入地开展才能更加明确丹皮酚在子宫内膜炎中发挥的具体抗炎作用和机制。

2.5    急性胰腺炎

急性胰腺炎指因胰酶异常激活对胰腺自身及周围器官产生消化作用而引起的、以胰腺局部炎性反应为主要特征，甚至可导致器官功能障碍的急腹症[18]。季力同等[19]用丹皮酚注射液对急性胰腺炎模型大鼠进行治疗，能显著降低急性胰腺炎大鼠血清TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8水平，从而减轻急性胰腺炎的病理损害程度。张鹏等[20]将丹皮酚应用于急性胰腺炎小鼠，发现不同剂量丹皮酚可以通过激活Nrf2/HO-1信號通路去有效阻止自身的氧化损伤从而达到减轻急性胰腺炎炎症的作用。急性胰腺炎在临床发病比较危险，病情较重时需手术治疗，但一般情况下，考虑非手术治疗和药物治疗方式。因此急性胰腺炎药物的治疗方法仍然是需要去探讨和研究的内容，丹皮酚可以减轻急性胰腺炎炎症，也是临床用药可以探索的方向。

2.6    结肠炎

刘博等[21]通过建立结肠“炎-癌转化”小鼠模型，成功后进行给药组分组，发现美沙拉嗪组及丹皮酚高、中、低剂量组小鼠结肠黏膜病变均有不同程度的改善，表明丹皮酚能有效缓解小鼠溃疡性结肠炎的炎症反应，研究进一步提示炎症改善的作用机制可能与STAT-3/NF-κB/ICAM-1信号通路的调节有关系。冯筱璐等[22]用丹皮酚治疗5-氟尿嘧啶诱导的小鼠肠道黏膜炎，发现丹皮酚可以通过激活TLR4/NF-κB通道，抑制炎症因子的释放，保护5-氟尿嘧啶诱导的小鼠肠道黏膜炎，减轻炎症反应。

2.7    单纯疱疹病毒性脑炎

张丽香等[23]采用颅内注射法复制单纯疱疹病毒性脑炎（HSE）动物模型，实验表明经丹皮酚能明显降低治疗组中TNF-α和IL-6表达，提示丹皮酚能通过这种表达的控制从而减轻HSE的炎症作用。

2.8    湿疹

湿疹是一种内外多因素作用下导致的皮肤炎症，儿童患病率高于成人。肖卫棉等[24]研究表明丹皮酚可能通过抑制皮损组织中SP、NK1R表达，抑制肥大细胞活化，缓解湿疹小鼠皮肤炎性损伤症状，从而减轻湿疹。

2.9    其他

李倩等[25]通过实验研究发现丹皮酚凝胶剂可以显著改善因角叉菜胶导致大鼠足跖的足肿胀程度，过程可能是与清除自由基、减轻脂质过氧化损伤，抑制炎症因子的合成与释放有关系。丹皮酚还可以在脂多糖（LPS）诱导的炎症环境中，通过促进自噬来抑制炎症反应，过程与激活自噬相关通路、调节自噬相关蛋白和炎症因子等相关[26]。

通过近5年文献的查阅表明对于丹皮酚的抗炎作用实验研究是多方面的，包括了关节炎、强直性脊柱炎、牙周炎、子宫内膜炎、急性胰腺炎、结肠炎和单纯疱疹病毒性脑炎等，这些实验研究不仅关注丹皮酚是否对此类炎症疾病有效果，更加关注抗炎效果发生的机制。因此实验不断对机理进行深入研究，发现了许多新的问题，也对药物有了新的认识。比如对于减轻炎症表现的机制可能与NrE2/HO-1信号通路、p38MAPK通路、Dectin-1/NLRP3信号通路的抑制或激活都有一定的相关性。在查阅文献时发现丹皮酚用于关节炎的治疗是一个实验的热点问题，尤其是在抗炎的机制方面做了许多的研究，发现抗炎的作用与拮抗细胞基质降解、抑制TLR- 4-NF-κBp65通路、下调滑膜细胞BMP-2，Smadl，Cbfal基因表达、促进caspase-3表达、阻止关节组织中的NF-κB活化等有关系。

综上所述，丹皮酚的抗炎效果显著，实验研究表明其对不同部位的炎症均有一定的治疗作用，对其抗炎的机制研究也开始进行了深入的探讨，一方面，这些动物实验证明了丹皮酚的抗炎效果，印证了牡丹根皮和徐长卿这些中药的作用功效，另一方面，对于丹皮酚抗炎机制的进一步研究打开了研究的新思路和新方法，与现代药理学、临床医学更为融合贴切，为临床的新药开发提供了一定的依据。期望通过现代研究手段更为明确丹皮酚的功效，为患者的治疗提供更好的药物，以此减轻患者的病痛。

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