香连加味方治疗糖尿病前期糖耐量减低脾虚湿热证的临床研究

胡华杰 张秀媛

[摘要]目的基于“治未病”理論评价香连加味方对糖尿病前期葡萄糖耐量减低（IGT）的脾虚湿热证患者转化率（逆转为正常血糖、稳定在IGT阶段、进展为2型糖尿病）的影响及安全性，为糖尿病前期的中医治疗提供临床证据。方法收集2019年1月至2020年12月在北京中医医院顺义医院就诊的IGT脾虚湿热证患者82例，按照随机数字表法分为治疗组43例、对照组39例，对照组进行生活方式干预，治疗组在此基础上加服香连加味方，2次/d，连续服用2个月。后期继续随访至6个月，观察两组患者中医症状积分、各项相关指标、体重指数（BMI），并于治疗后评价两组患者疗效、转化率及安全性。采用R 4.0.5统计学软件进行数据分析。结果治疗组2型糖尿病IGT的逆转率（6个月时）、中医症候疗效总有效率（2个月时）分别为44.19%、48.84%，均显著优于对照组的5.13%、5.13%（P<0.05）;而对照组IGT的稳定率优于治疗组，分别为82.05%、53.49%;两组治疗后糖耐量试验2 h血糖及BMI均较治疗前显著下降（P<0.05）;两组治疗期间均未发生明显不良反应。结论香连加味方治疗糖尿病前期糖耐量减低脾虚湿热证疗效确切，能显著改善患者症状、控制体重，提高IGT的逆转率。

[关键词]糖尿病前期;糖耐量减低;脾虚湿热证;香连加味方

[中图分类号]R259.8    [文献标识码]A    [文章编号]2095-0616（2022）05-0006-05

Clinical study of Jiawei Xianglian Decoction in treating impaired glucose tolerance with syndrome of dampness-heat due to spleen deficiency for prediabetes patients

HU Huajie    ZHANG Xiuyuan

Shunyi Hospital，Beijing Traditional Chinese Medicine Hospital，Beijing 101300，China

[Abstract]Objective To evaluate the effect of Jiawei Xianglian Decoction （JWXLD）on the conversion rate （reversing to normal blood glucose，stabilizing in the impaired glucose tolerance （IGT）stage and progression to type 2 diabetes）of prediabetes patients with IGT and syndrome of dampness-heat due to spleen deficiency based on the theory of “Preventive Treatment of Disease”，assess its safety，and provide clinical evidence for the treatment of IGT in the prediabetes stage. Methods A total of 82 patients with IGT and syndrome of dampnessheat due to spleen deficiency treated in Shunyi Hospital，Beijing Traditional Chinese Medicine Hospital from January 2019 to December 2020 were selected. 82 patients were divided into 43 cases in the treatment group and 39 cases in the control group according to the random number table method. The control group was given lifestyle interventions. On the basis of receiving lifestyle interventions，the treatment group was supplemented with JWXLD twice a day for 2 consecutive months. Both groups were subsequently followed up for 6 months. The traditional Chinese medicine （TCM）symptom scores，relevant indexes and body mass index （BMI）of the two groups were observed，and the efficacy，conversion rate and safety of the two groups were evaluated after treatment. R 4.0.5 statistical software was used for data analysis. Results The reversal rate of IGT in type 2 diabetes （at 6 months）and the total effective rate for the TCM syndrome （at 2 months）were 44.19% and 48.84% respectively in the treatment group，which were significantly better than those in the control group （5.13% and 5.13%，P<0.05）. The rate of stable IGT in the control group was better than that in the treatment group，which were 82.05% and 53.49% respectively. The level of 2-hour blood glucose of oral glucose tolerance test and BMI after treatment in the two groups were significantly lower than those before treatment （P<0.05）. No obvious adverse reactions occurred in both groups during treatment. Conclusion JWXLD is effective in treating prediabetes patients with IGT and syndrome of dampness-heat due to spleen deficiency，and can significantly improve symptoms，control body weight and increase the reversal rate of IGT.

[Key words] Prediabetes;Impaired glucose tolerance;Syndrome of dampness-heat due to spleen deficiency;Jiawei Xianglian Decoction

糖尿病是全球公共卫生面对的一大慢性疾病，在我国也呈现严峻的流行形势。2017年我国糖尿病前期患病率为35.2%[1]。糖尿病前期是2型糖尿病的过渡时期，包括空腹血糖受损（IFG）和糖耐量减低（IGT），临床数据显示[2]，IGT患者早期和晚期时相的胰岛素分泌功能均受损，存在肌肉和肝脏共同的胰岛素抵抗更明显，受我国饮食习惯影响，餐后血糖升高的IGT更为多见。一项流行病学研究结果显示，几乎所有糖尿病患者都要经过糖尿病前期阶段[3]，5～10年有25%～48%患者发展成为2型糖尿病[4]，每年有5%～10%的患者进展为糖尿病[5]。就高血糖带来的神经病变、肾病、视网膜病变的并发症，非糖尿病人群患病率分别为3.9%、4%、6.7%，而IGT 人群则分别为11.2%、16%、10%[6]。由此可见，给予糖尿病前期IGT人群进行干预治疗对延迟糖尿病发病、降低糖尿病并发症发生率有明显作用[7-8]。中医学认为糖尿病前期属“脾瘴”范畴，此期通过干预治疗具有可逆性，是中医学“治未病”领域的优势病种也在辨证论治的基础上，对IGT辨证为脾虚湿热证者进行中药干预治疗，具有疗效好、副作用少且延缓发展为糖尿病的优势。本研究观察香连加味方治疗糖尿病前期IGT脾虚湿热证的临床疗效。现报道如下。

1    资料与方法

1.1    一般资料

收集2019年1月至2020年12月在北京中医医院顺义医院就诊的IGT脾虚湿热证患者82例，按照随机数字表法，分为治疗组43例、对照组39例。治疗组43例，其中男28例，女15例，年龄21～65岁，平均（42.18±12.32）岁，平均身高（165.23 ±6.21）cm，平均體重（71.15±12.11）kg，平均空腹血糖（5.78±1.23）mmo/L，平均口服葡萄糖耐量试验（OGTT）2 h 血糖（9.46±1.89）mmo/L，平均糖化血红蛋白（6.52±0.89）%，《中药新药临床研究指导原则》症状积分（7.36±1.28）分。对照组39例，其中男21例，女18例，年龄22～69岁，平均（43.29±11.78）岁，平均身高（163.56±5.20）cm，平均体重（70.38±8.96）kg，平均空腹血糖（5.89±1.21）mmo/L，平均OGTT 2 h血糖（9.64±1.82）mmo/L，平均糖化血红蛋白（6.68±0.97）%，平均症状积分（8.12±2.39）分。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。本研究经中国中医科学院广安门医院医学伦理委员会批准。

1.2    诊断标准及中医辨证标准

糖尿病IGT诊断标准参照WHO糖尿病诊断与分型标准中的IGT的诊断标准，空腹血糖（FPG）<7 mmoL，且OGTT 2 h 的血糖≥7.8 mmo/L且≤11.1 mmol/L[10]。糖尿病前期脾虚湿热证中医诊断及辨证标准参照2017年《糖尿病前期中医药循证临床实践指南》制订：口干口渴，或口中甜腻，脘腹胀满，身重困倦，小便短黄，舌质红，苔厚腻或微黄欠润，脉滑数[11]。

1.3    纳入及排除标准

纳入标准：符合西医糖尿病前期IGT诊断标准者;新诊断的糖尿病前期，经1个月常规饮食控制和运动疗法，仍符合糖尿病前期的诊断标准者;肥胖或超重体型，体重指数（BMI）≥24 kg/m;年龄≥18且≤70岁，性别不限;按照2017年《糖尿病前期中医药循证临床实践指南》《中药新药临床研究指导原则》中湿热蕴脾证的诊断标准;签署知情同意书。

排除标准：不符合诊断标准和纳入标准者;6个月内有急性心脑血管事件或心肌梗死;严重的肝肾功能障碍;应激状态或继发性血糖升高;不愿意合作者（不能配合饮食控制或不按规定用药而影响疗效者）;患精神疾病者;妊娠期或哺乳期的妇女，及计划妊娠或无避孕计划的妇女;可能对受试药物过敏者;合并其他内分泌疾病或其他严重原发性疾病者;同时服用其他降糖药者。

1.4    方法

1.4.1    研究设计方法    根据随机数字表法分为治疗组（予以生活方式干预+ 口服香连加味方）和对照组（予以生活方式干预）。两组观察时间为6个月。

1.4.2    治疗方法    对照组予以生活方式干预，包括健康教育、饮食控制、运动疗法。治疗组在此基础上加用口服香连加味方治疗，方药组成：木香9 g、姜黄连6 g、黄苓9 g、酒炙黄柏9 g、白芍9 g、当归9 g、姜厚朴10 g、麸炒枳壳9 g、槟榔9 g、醋延胡索9 g、制吴茱萸6 g、炙甘草9 g，1剂/d，水煎取汁400 ml，早晚分服200 ml。

研究共6个月。第一阶段：观察2个月，治疗组患者必须接受口服中药汤剂+生活方式干预治疗，对照组接受生活方式干预治疗，每2周电话随访1次，每4周门诊随访1次。第二阶段：两组均继续进行生活方式干预4个月，随访至第6个月，每2个月门诊随访1次，随访终点事件发生率，次要结局指标等;中止试验标准：在观察期内，入选的IGT 脾虚湿热证患者，如果进展为糖尿病或血糖恢复正常，受试者即已达终点。

1.5    观察指标

①一般资料（试验前）：性别、年龄、身高、体重等;②主要疗效指标：OGTT 2 h血糖，每4周复查一次;糖化血红蛋白、体重，于第0、8、24周时复查;③次要疗效指标：中医症状积分，于第0、8、24周时评分;④安全性指标：详细记录不良事件的情况。行心电图、血尿便常规、肝肾功能检查。

1.6    疗效评价标准

主要疗效指标：OGTT 2 h血糖根据患者的血糖水平判断葡萄糖耐量减低（IGT）转化率（逆转为正常血糖、稳定在IGT阶段、进展为2型糖尿病）：若随访期间IGT发展为糖尿病，规定为终点事件，即糖尿病发生率=糖尿病发生事件病例数/总例数×100%;若随访期间IGT转变为正常血糖，且巩固1个月后复查血糖仍正常者，规定为IGT逆转，IGT逆转率=IGT逆转事件病例数/总例数×100%;若随访期间稳定在IGT阶段，IGT稳定率=IGT稳定事件病例数/总例数×100%。

中医证候疗效判定标准[11-12]：中医症状总积分减分率=（治疗前中医症状-治疗后中医症状）总积分/治疗前中医症状总积分×100%。缓解：中医症状总积分减分率≥95%;显效：70%≤中医症状总积分减分率<95%;进步：30%≤中医症状总积分减分率<70%;无效：中医症状总积分减分率<30%。总有效率=（缓解+显效）例数/总例数×100%。

1.7    统计学方法

2    结果

2.1    两组患者疾病转归比较

治疗组6个月IGT逆转率优于对照组（P<0.05）;

对照组IGT稳定率优于治疗组（P<0.05）;两组糖尿病发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表1。

2.2    两组患者中医证候疗效比较

治疗2个月后，两组患者中医证候疗效总有效率比较，治疗组优于对照组（P<0.01）。见表2。

2.3    两组患者治疗前后BMI及OGTT 2 h血糖情况比较

治疗后，两组患者BMI、OGTT 2 h血糖均较治疗前显著下降（P<0.05），且治疗组较对照组下降更明显（P<0.05）。见表3～4。

2.4    安全性

两组治疗期间均未发生明显不良反应。心电图、血尿便常规、肝肾功能均未见有临床意义的异常改变。

3    讨论

糖尿病前期的IGT阶段是糖尿病前期的主体。中医认为此阶段为“脾瘴”范畴[11]，主要表现为口干口渴，或口中甜腻，脘腹胀满，身重困倦，小便短黄，舌质红，苔厚腻或微黄欠润，脉滑数。治疗原则以健脾和胃、清热利湿为主，众多医家利用此法调节血脂及血糖，显著改善了胰岛素抵抗[12]。干预IGT可降低糖尿病发病率，延缓糖尿病进展，降低糖尿病并发症、致残率及病死率。单纯生活方式的改善使糖尿病发病率减少30%～50%，可见对于糖尿病前期IGT需进一步加强干预策略。目前用于糖尿病前期的西药主要有二甲双胍，虽然这类药物可不同程度地降低糖尿病发病风险，但也存在诸多不良反应，故使不少糖尿病前期患者对西药望而却步[13]。近年来有研究证实，中成药能够降低IGT 向糖尿病的转化率，且中医药干预措施具有副作用小、疗效确切、易推广等优点，既减轻患者经济负担，又达到中医“治未病”的目的[14]。

中医经典《素问·奇病论》中阐述“脾瘴”的病因病机为先天之中焦脾虚，后天嗜食肥甘，长此以往，脾虚失于运化，脾气郁遏，生湿蕴热，湿热蕴于脾胃，一虚一实，虚实夹杂，形成脾瘴，故见口甘、肥胖、舌苔腻等症[15]。吕仁和教授也提出“脾瘴”相当于现代医学糖尿病前期的观点[16]。香连丸来源于《太平惠民和剂局方》中的大香连丸，由萸黄连和木香细粉按4：1比例配伍组成，为临床常用的治痢名方[17]，具有清热化湿、行气止痛、化滞止泻等功效，临床主要用于浅表性胃炎、肠炎、痢疾等胃肠炎症的治疗[18]。根据中医“异病同治”“有是证用是方”的理论，本研究在香連丸的基础上加用黄苓、黄柏、枳壳、厚朴、白芍、槟榔、延胡索等药物组成香连加味方，方中含有芍药汤清热行气、和血止泻，左金丸疏肝和胃、泻火止痛等组方之义。该方用于脾虚湿热证的脾瘴也疗效显著。方中采用辛开苦降之法，木香辛香走散行气，助脾气上升，黄连、黄苓、黄柏苦寒泄热，下气燥湿，既可抑制辛燥之药化热上炎，又可除中焦湿热，四药合用，辛开苦降、燥湿和胃清热，以调理中焦;另“脾瘴”之人肥胖，多有脂质代谢紊乱，故治疗糖尿病前期也应调脂治疗，现代研究报道黄连既具有降脂作用[19]，又有改善胰岛素抵抗的作用从而降低血糖[20]。脾虚气滞多夹肝郁，白芍、当归敛阴和营养血柔肝，厚朴、枳壳、槟榔、延胡索、吴茱萸共有行气抑肝之用;脾瘴之病本虚标实，炙甘草为佐使，健脾和中，益后天之本，全方共奏健脾行气、燥湿清热之功。本研究结果显示，口服香连加味方配合生活方式干预治疗IGT患者与单纯采用生活方式干预治疗IGT者，均可降低糖尿病转化率，但口服香连加味方的患者更易逆转IGT状态，进而有更好的预防和治疗效果。口服香连加味方配合生活方式干预治疗在改善症状、减轻体重方面更具优势，且服用方便，大大提高了患者依从性。本研究未采用安慰剂对照法，接下来需扩大病例或进行多中心平行研究以获得更可靠的数据。

[参考文献]

[1] LI Y，TENG D，SHI X，et al.Prevalence of diabetes recorded in mainland China using 2018 diagnostic criteria from the American Diabetes Association：national cross sectional study[J].BMJ，2020（369）：m997.

[2]赵进喜.糖尿病前期的中医药治疗[J].中国中医药现代远程教育，2004 （2）：18-19.

[3]刘桐华.中医药防治糖耐量异常的思路与方法[J].国际中医中药杂志，2006，28 （5 ）：313-316.

[4]吴建华.糖尿病受损的流行病学研究进展[J].中国慢性病预防与控制，2007，15 （1 ）：76-77.

[5]中华医学会内分泌学分会，中华医学会糖尿病学分会，中国医师协会内分泌代谢科医师分会，等.中国成人糖尿病前期干预的专家共识[J].中华内分泌代谢杂志，2020，36（5）：371-380.

[6] ZHU Z，WANG W，SCHEETZ J，et al.Prevalence and risk profile of retinopathy in non-diabetic subjects：National Health and Nutrition Examination Survey 2005 to 2008[J].Clinical&Experimental Ophthalmology，2019，47（9）：1173-1181.

[7] TAHERI S，ZAGHLOUL H，CHAGOURY O，et al. Effect of intensive lifestyle intervention on bodyweight and glycaemia in early type 2 diabetes （DIADEM-I）：an open-label，parallel-group，randomised controlled trial[J]. Lancet Diabetes Endocrinol，2020，8（6）：477-489.

[8] GONG Q，ZHANG P，WANG J，et al.Morbidity and mortality after lifestyle intervention for people with impaired glucose tolerance：30-year results of the Da Qing Diabetes Prevention Outcome Study[J].Lancet Diabetes Endocrinol，2019，7（6）：452-461.

[9]李蔚然.從脾虚湿热论治糖尿病前期病变经验[J].中医研究，2019，32（1）：51.

[10]钱荣立.关于糖尿病的新诊断标准和分型[J].中国糖尿病，2000，8 （1 ）：5.

[11]方朝晖，仝小林，段俊国，等.糖尿病前期中医药循证临床实践指南[J].中医杂志，2017，58（3）：268-272.

[12]许璇璇，李玲孺，郑燕飞，等.从痰湿体质切入干预糖尿病前期预防糖尿病[J].中华中医药学刊，2015，33（3）：614.

[13]谢春光.中西医结合糖尿病学[M].北京：中国医药科技出版社，2016：388.

[14]吴小秋，何瑞锋，唐明慧，等.中医“治未病”理念的健康管理模式在糖调节受损及其高危人群的干预研究[J].中国医学创新，2021，18（13）：170-174.

[15]王泽，林兰，李晓文，等.中医药干预糖尿病前期临床研究概况[J].中华中医药杂志，2021，26（4）：2192.

[16]吕仁和.消渴病（糖尿病）的分期[J].中国中医药现代远程教育，2006，4（2）：18-19.

[17]张霖，肖晏婴，马保华.香连丸药理作用研究进展[J]. 陕西中西，2015，36（1）：127-128.

[18]王博龙，李跃文.香连丸作用机制的网络药理学研究[J].中国药学杂志，2018，53（24）：2079.

[19]申竹芳.金芪降糖片抗糖尿病的药理作用基础[J]. 国外医学：内分泌学分册，2004，24（3）：215.

[20]张同凤，张丽.中西医结合治疗糖尿病周围神经病变疗效观察[J].中医中药，2008，46（7）：86-87.