肝细胞癌介入治疗研究进展

易富珍 唐惠仙 黄赞松

[摘要]肝细胞癌是原发性肝癌最常见的类型。肝细胞癌起病隐匿，发现时多数已进展至中晚期，丧失手术根治的机会。介入治疗具有微创、可重复、安全性高、术后并发症少、适应证广等特点，被广泛应用于临床，已成为肝细胞癌重要的治疗手段和中晚期肝细胞癌的首选治疗手段。近年来肝细胞癌介入化学治疗、介入物理治疗以及介入放射治疗取得较大进展，本文对肝细胞癌介入治疗的研究进展进行综述，为肝细胞癌的诊治研究提供参考。

[关键词]肝细胞癌;介入治疗;放射治疗;化学治疗;物理治疗;分子靶向治疗;联合治疗

[中图分类号]R737.3    [文献标识码]A    [文章编号]2095-0616（2022）02-0034-05

Research updates of interventional therapy in hepatocellular carcinoma

YI Fuzhen1    TANG Huixian1    HUANG Zansong2，3

1. Graduate School of Youjiang Medical University for Nationalities，Guangxi，Baise 533000，China;2. Department of Gastroenterology，Affiliated Hospital of Youjiang Medical University for Nationalities，Guangxi，Baise 533000，China;3. Guangxi Clinical Medical Research Center of Hepatobiliary Diseases，Guangxi，Baise 533000，China

[Abstract] Hepatocellular carcinoma is the most frequently occurring types of primary liver cancer. The onset of hepatocellular carcinoma is hidden. Once discovered，most of them are diagnosed with mid-late stage hepatocellular carcinoma，lost the opportunities for radical operation. Interventional therapy has the characteristics of minimally invasive，replicability，high security，less complications and wide indications，which has been widely used in clinical practice. It has become an important and primary treatment in middle-to-advanced hepatocellular carcinoma. In recent years，great progress has been made in interventional chemotherapy，interventional physical therapy and interventional radiotherapy in hepatocellular carcinoma. This paper reviews recent updates of interventional therapy in hepatocellular carcinoma，so as to provide references for the diagnosis and treatment in hepatocellular carcinoma.

[Key words] Hepatocellular carcinoma;Interventional therapy;Radiotherapy;Chemotherapy;Physical therapy;Molecular targeted therapy;Combination therapy

肝癌被稱为“癌中之王”，其中肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）最多见，HCC在我国发病率较高且逐年上升。根据原发性肝癌诊疗规范[1]，目前治疗肝癌的方法有外科治疗、局部消融治疗、肝动脉化疗栓塞、放射治疗、靶向治疗、生物治疗、系统治疗等多种手段。近年来，介入治疗在HCC治疗中处于非常重要的地位，经过30余年的临床研究，HCC介入治疗已从单纯的经肝动脉治疗手段发展为多样化、联合治疗模式，贯穿早、中、晚期肝癌的治疗，主要应用于无法手术的中晚期HCC患者，对于巴塞罗那临床肝癌（barcelona clinic liver cancer，BCLC）分期B期的患者，肝动脉化疗栓塞（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）为一线治疗[2]。本文就近年来HCC的介入治疗研究做一综述。

1    介入化学治疗

1.1    TACE

根据BCLC临床分期标准，TACE主要用于中期、无法手术的HCC患者[2]。余杰等[3]研究发现TACE可改善肝癌患者的肝功能，从而提高手术的有效率和患者的生存率。目前TACE分为使用碘油的常规经肝动脉化疗栓塞（conventional transarterial chemoembolization，cTACE）和使用药物洗脱微珠的肝动脉化疗栓塞（drug-eluting bead transarterial chemoembolization，DEB-TACE）。许多研究证实cTACE为中期HCC的最佳支持疗法[4-5]。DEB-TACE 是一种能够释放不可吸收的栓塞微球疗法，可实现细胞毒性药物持续的靶向释放，从而实现肿瘤的栓塞效应[6]。近年来日本Irie等[7]开发了B-TACE球囊闭塞TACE，在微球导管阻塞供血动脉的情况下，先后注入含有碘油的化疗乳剂、明胶颗粒，使肿瘤血供闭塞，从而提高疗效。

1.2    肝动脉灌注化疗（hepatic arterial infusion chemotherapy，HAIC）

HAIC是指将大剂量化疗药物注射至肝脏病变营养血管内，对比静脉化疗，动脉化疗病灶的局部药物浓度更高，目前日本指南推荐HAIC作为无肝外转移的晚期HCC患者的治疗选择[8]。Oyama等[9]通过研究发现射频消融前使用顺箱行肝动脉灌注化疗并未显著降低早期HCC患者的复发率，但可能有效预防肝内远处复发。HCC患者在临床介入治疗期间，常将HAIC与TACE联用，由于肝动脉为肝癌细胞提供90%以上的血供，因此联用HAIC技术能够在短时间内实现多联化疗药物的浸注，确保药物能直接作用于病灶，增强疗效[10]。

2    介入物理治疗

2.1        无水乙醇注射（percutaneous ethanol injection，PEI）

PEI最早应用于20世纪80年代，是指在超声或CT的引导下将乙醇等化学消融剂注入瘤体中央，使其迅速脱水，破坏肿瘤细胞及其血供，PEI具有易耐受、低成本、安全性高的特点[11]，主要作为HCC的辅助治疗。Shiina等[12]通过回顾性分析发现无水乙醇注射术对HCC患者具有潜在的治愈作用，HCC患者可存活超过20年，这项研究表明，新的消融疗法将在HCC患者中有较好的长期疗效。

2.2    射频消融（radiofrequency ablation，RFA）

RFA为热消融疗法，是指射频消融针在肿瘤内部高频放电、产热致使肿瘤细胞凝固坏死、肿瘤组织脱落，从而达到治疗HCC的目的[13]。石如进等[14]通过探讨经皮射频消融术与腹腔镜肝切除术治疗原发性小肝癌的效果及预后，发现两种疗法均取得一定疗效，但RAF组治疗后并发症的发生率更低，治疗安全度相对较高。

2.3    微波消融（microwave ablation，MWA）

MWA疗法是指用特制的穿刺针刺入病灶并将射频微波传导至针尖，使其产生高温，破坏病灶[15]。MWA应用广泛，在临床上应用于肺肿瘤[16]、肝肿瘤[17]等，MWA具有改善对流、恒定瘤内温度高、消融时间快以及能够同时治疗多个病变的特点。沈强等[18]通过研究发现MWA治疗HCC的短期预后良好，合并糖尿病、肿瘤位置和肿瘤大小是微波消融术后早期复发的危险因素。伍华飞[19]通过回顾性分析腹腔镜下MWA联合肝叶切除术治疗HCC的临床效果，发现两者联合治疗可改善患者肝功能、减少术中出血量、降低术后并发症的发生率以及缩短手术时间。

2.4    冷冻消融（cryoablation）

冷冻消融治疗是超低温与复温技术的结合应用，是将肿瘤组织快速冷冻融化，从而破坏肿瘤细胞，是目前临床常用消融治疗方式之一[20]。目前被应用于肺癌[21]、HCC[20]等。主要应用于恶性肿瘤晚期不能耐受手术的患者。Kim等[20]评估经皮冷冻消融治疗血管周围HCC的疗效，通过回顾性分析发现冷冻消融技术的成功率为96.6%。尽管有6.9%的病例有瘤周血管血栓形成，但未观察到有肝梗死病例，且随访期间未复发，治疗后瘤周血管中一半的血栓在后续CT影像中消失，提示冷冻消融可能是治疗血管周围HCC的有效方法，血管并发症发生风险较低。

2.5    激光消融（laser ablation，LA）

LA是以激光为能量，通过组织阻抗产生热能，热能累积使组织加热导致蛋白质变性，从而使肿瘤细胞坏死[22]。Morisco等[23]通过研究发现LA优于TACE，尤其是在直径51～60 mm的结节中，对于孤立性大HCC患者，LA是比TACE更有效的治疗选择。LA具有快速、安全、精准的特点，打破了传统消融的限制，在接近重要血管或消化道特殊部位也可以使用[22]。

2.6    不可逆电穿孔（irreversible electroporation，IRE）

IRE是通过高电流脉冲来诱导细胞脂质双层的孔形成，从而诱导细胞死亡，与传统消融技术相比，它不依賴于热能[24]。目前，美国FDA批准IRE用于软组织的治疗，全球多家机构都在积极开展IRE的相关研究[24]。2005年，Golberg等[25]首次提出将不可逆性电穿孔作为直接治疗方法的概念。Freeman等[26]通过比较IRE与RFA在HCC患者中的长期疗效，发现IRE对有标准热消融禁忌HCC患者来说是一种相对新颖的疗法，局部无复发，生存率与RFA相当。

2.7    高强度聚焦超声（high-intensity focused ultrasound，HIFU）

HIFU是一种新兴的非侵入性、有针对性的恶性肿瘤疗法[27]。Sehmbi等[27]通过系统评价，发现HIFU是治疗HCC的有效方法，在21项研究中有55%的患者达到完全肿瘤消融，其中最常见的并发症有皮肤灼伤、局部疼痛和发热。Jin等[28]通过研究发现立体定向放射治疗后的HCC患者行HIFU可安全有效的消融残余HCC，且未观察到与HIFU相关的严重不良反应。HIFU是一种有效的治疗选择，适用于有显著内科合并症、手术风险高或肝功能较差无法进行手术切除的患者[29]。

3    介入放疗

既往研究表明HCC对放疗敏感，但肝实质同样对放疗敏感。由于放射性肝损伤而限制了体外放疗的应用。介入近距离放疗具有很好的适形性和连续的作用性，保证了正常肝组织所受照射控制在安全范围内，更适合治疗HCC。

3.1    肝動脉放射栓塞

放射栓塞术是一种微创手术，是将载有钇90的放射性微米级粒子植入供应肿瘤的血管内，经动脉注射钇90微球可以选择性地向目标肿瘤提供高剂量的辐射，致使细胞分解和坏死，并且对周围正常实质减少辐射暴露，全身毒性相对较低[30]。Salem等[31]在一项针对BCLC A或B期HCC患者的II期研究中，发现钇90放射栓塞的疾病进展时间（time- to-progression，TTP）明显长于cTACE，与cTACE相比，钇90放射栓塞显著延长了HCC患者的进展时间，钇90放射栓塞组患者的中位TTP（>26个月）显著长于cTACE组患者（6.8个月）。

3.2    立体定向放疗（stereotactic body radiotherapy，SBRT）

SBRT是指利用立体定向原理和技术，对瘤体实施精确定位，将放射线聚集于肿瘤靶区并给予大剂量射线照射，在一定程度上破坏肿瘤细胞，但对周围正常组织影响较小[32]。久宋利[32]通过随机对照试验比较TACE与SBRT治疗原发性肝癌的疗效，发现SBRT治疗原发性肝癌在提高生存率的同时不会明显增加不良反应。Kumar等[33]通过回顾性分析SBRT在合并门静脉癌栓且不可手术切除的HCC患者，得出SBRT疗法是安全的，并且在晚期HCC并发门静脉癌栓中有较好的疗效。若HCC合并门静脉癌栓，SBRT可作为一种治疗选择。

4    联合治疗

4.1    TACE联合射频消融

既往研究表明单独使用TACE治疗HCC的肿瘤坏死率低且肝内转移复发率高[34]，联合治疗可提高HCC患者的预后。Yan等[35]在一项为期10年的单中心研究中发现序贯TACE和早期射频消融术（eRFA ）可改善早、中期HCC患者的中位总生存期（overall survival，OS）、TTP、客观缓解率（89.6% vs. 61.8%）和疾病控制率（94.8% vs. 73.5%）Kim等[36]通过比较TACE与RFA治疗小肝细胞癌的安全性和有效性，与单药治疗相比较，TACE序贯RAF治疗住院时间延长，且有更多的并发症，TACE序贯RAF治疗小肝细胞癌的肿瘤反应与RAF相似，且优于TACE单药治疗，对于不适合单独RAF治疗的小肝细胞癌患者，可在一定程度上选择TACE序贯RAF治疗。

4.2    TACE联合靶向药物治疗

Yang等[37]通过回顾性分析TACE联合阿帕替尼在HCC晚期的疗效，发现与TACE组相比，阿帕替尼联合TACE的中位OS显著改善，与TACE单药治疗相比，阿帕替尼联合TACE显著延长了疾病的中位无进展生存期（progression-free survival，PFS），与单独TACE相比，联合治疗显著改善HCC 患者的OS和PFS，且不会产生严重的副作用。TACE联合靶向药物的治疗可在一定程度改善晚期HCC患者的生存预后。

4.3    TACE联合多功能磁性颗粒

近年来有研究表明TACE联合新型磁性药物载体系统可能是治疗HCC的一种有前景的方法，Peng等[38]通过设计铁/钡铁氧体（BaFe12O19）/碳包覆铁纳米晶复合物（CCIN），发现其具有实现化疗增强、栓塞和热消融的三重治疗效果，并通过动物实验证明其载药量高、控释效果高，无明显细胞毒性的优异抗肿瘤效果。但目前停留在动物实验中，还未应用到人体试验。

5    结论

近年来HCC的介入治疗有了新发展，介入治疗逐渐成为不可切除肝癌的首选方法，其中TACE是HCC介入治疗最常用的方法之一。RFA可有效治疗小于3 cm的HCC。MWA可在更短的时间内消融较大的肿瘤[15]。HCC介入治疗的手段多样，主要可以分为介入化学治疗、介入物理治疗以及介入放射治疗这三大类，单独介入治疗HCC效果欠佳，往往需要多种方式联合治疗，视患者实际情况将不同介入治疗手段联合应用对提升治疗效果、改善患者生存质量有非常重要的意义与价值。

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