血压和阿尔茨海默病脑脊液生物标志物的相关性

孟丽,谭兰

(1 青岛大学医学部，山东 青岛 266071； 2 青岛市市立医院神经内二科)

阿尔茨海默病(AD)作为最常见的痴呆类型，大大降低了病人和家属的生活质量[1]。到2050年，痴呆病人的数量预计将增加2倍，造成的损失将超过1.1万亿美元[2]。因此，识别和降低可控危险因素对抑制AD发生发展具有重要意义[3]。许多心血管疾病危险因素都与AD相关[4-5]，其中高血压是导致认知功能障碍的主要因素[6]。多项研究结果表明，中年患有高血压与AD发生风险增加有关，但老年人高血压与AD之间的相关性尚不明确[7-10]。AD的神经病理学特征是淀粉样蛋白(Aβ)异常沉积导致的神经炎性斑和由磷酸化tau(p-tau)蛋白形成的神经原纤维缠结[11]。在最近的AD标准中，脑脊液Aβ42、tau和p-tau181的水平被确立为定义AD持续进展阶段的核心[12]。本研究旨在探讨血压对这些AD脑脊液生物标志物的影响，明确血压与AD脑脊液生物标志物之间的关系。

1 对象与方法

1.1 研究对象

研究数据来自CABLE数据库，CABLE (Chi-nese Alzheimer’s Biomarker and Lifestyle)是一项正在进行的、以研究中国北方汉族人群AD危险因素以及相关生物标志物为主要目的的大规模队列研究。CABLE开始于2017年，旨在确定AD生物标记物的遗传和环境修饰因子及其在AD早期诊断中的作用，同时鉴别能够影响中国汉族人群AD发病的危险因素[8]。

本文研究对象均为认知功能正常的汉族人群，年龄在40～90岁之间。排除标准为：①中枢神经系统感染、颅脑外伤、癫痫、多发性硬化症等严重神经系统疾病；②抑郁症等心理障碍；③可能影响AD脑脊液或者血液生物标记物水平的严重全身性疾病(例如恶性肿瘤)；④有遗传病家族史。本研究经青岛市市立医院医院机构审查委员会批准，符合《赫尔辛基宣言》原则。所有受试者或其护理人员均签署知情同意书。

1.2 资料收集及样本采集

所有受试者均接受了临床和神经心理评估、生化检验以及血液和脑脊液标本采集。通过全面问卷调查和电子病历系统收集人口统计学信息、AD危险因素概况和病史。受试者的脑脊液标本被收集在10 mL聚丙烯管中，应用酶联免疫吸附测定试剂盒(Fujirebio, Ghent, Belgium)在酶标仪(Thermo ScientificTMMultiskanTMMK3)上分别测定脑脊液中Aβ42、总tau(t-tau)和p-tau蛋白浓度。脑脊液样本均由经验丰富的操作人员重复测量，操作人员对临床信息不知情。平均变异系数控制在20%以内。

1.3 载脂蛋白E(ApoE)ε4基因的测定

使用QIAamp®DNA Blood Mini Kit(250)，按照标准静脉血采集程序从血液样本中提取DNA。采用限制性片段长度多态性(RFLP)技术对rs7412和rs429358位点进行基因分型，以确定ApoEε4携带状态。

1.4 高血压的诊断标准

高血压的诊断标准为：以前被诊断为高血压并接受过降压药物治疗的病人，或至少在两次单独血压测量中，收缩压(SBP)≥18.62 kPa和(或)舒张压(DBP)≥11.97 kPa[11]。血压测量时受试者休息至少10 min，由训练有素的护士使用OMRON 电子血压计测量右侧肱动脉，记录DBP和SBP值。

1.5 统计学方法

2 结 果

2.1 高血压组和非高血压组临床特征的比较

研究共纳入786例认知功能正常的中老年受试者，包括312例高血压者和474例非高血压者。高血压组的年龄大于非高血压组，差异有统计学意义(t=-8.171，P<0.001)，两组脑脊液t-tau、p-tau蛋白和t-tau/Aβ42比较差异也有统计学意义(z=-3.523～-2.932，P<0.01)；两组性别、受教育年限、MMSE得分、ApoEε4携带状态以及脑脊液Aβ42和p-tau/Aβ42比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

2.2 高血压与AD脑脊液生物标志物的关系

在总人群中，对年龄、性别、受教育年限、ApoEε4携带状态等因素进行校正后，高血压组病人脑脊液t-tau(β=0.027，P=0.032)和p-tau(β=0.020，P=0.015)蛋白水平均显著高于非高血压组；两组脑脊液Aβ42蛋白水平比较差异均无显著意义(β=-0.001，P=0.969)。

在年龄<65岁的受试者中，高血压组脑脊液t-tau(β=0.034，P<0.001)和p-tau(β=0.054，P<0.001)蛋白水平显著高于非高血压组；但在年龄≥65岁的受试者中，则没有发现这种差异。

2.3 血压值与AD脑脊液生物标志物的关系

在总人群中，DBP与脑脊液t-tau(β=-0.001，P=0.035)和p-tau(β=-0.001，P=0.025)蛋白水平呈负相关，但没有显示SBP与AD脑脊液生物标志物的相关性。

按年龄进行亚组分析，在中年组(<65岁)中，SBP与脑脊液t-tau(β=0.001，P=0.008)和p-tau(β=0.001，P=0.033)蛋白水平呈正相关；而在老年组(≥65岁)中，DBP与脑脊液t-tau(β=-0.004，P<0.001)和p-tau(β=-0.001，P<0.001)蛋白水平呈负相关。SBP、DBP与Aβ42蛋白水平均无明显的相关性。

表1 两组受试者临床特征的比较

3 讨 论

研究表明，高血压与AD风险增加有关[12-14]。有研究发现，与AD相关的神经病理变化的发生至少出现在认知功能严重损害的前10年[15]。也有研究表明，高血压与大脑中淀粉样斑块和神经原纤维缠结的增加有关[16-17]。本研究结果表明，高血压可能会影响AD脑脊液生物标志物，与AD脑脊液生物标志物具有相关性，进一步支持了高血压是AD危险因素这一既往研究得出的结论。

按照年龄进行亚组分析显示，高血压与AD脑脊液生物标记物之间的关联只存在于年龄<65岁的受试者中，而在老年受试者中，高血压和AD脑脊液生物标志物之间缺乏显著相关性。这可能是因为老年人存在除高血压外的其他因素影响AD的相关病理变化。这一结果也从侧面强调了中年抗高血压治疗对预防AD的重要性。进一步研究血压值与AD脑脊液生物标志物的关系表明，中年组SBP升高与t-tau和p-tau蛋白表达升高相关，老年组DBP升高与t-tau和p-tau蛋白表达降低相关。提示较高的SBP可能会引起老年时期AD的发生，而较高的DBP对老年人发生AD而言有一定的保护作用。最近的一项关于血压、认知障碍和痴呆风险的荟萃分析显示，高DBP在老年人群中是保护性因素[18]，这与本研究结果是一致的。其可能的机制是：从年轻时期开始的长期高血压可导致晚年严重的动脉粥样硬化和大动脉硬化[19-20]；动脉粥样硬化的严重程度随着年龄的增长而增加，这可能导致晚年SBP升高和DBP降低[21-22]，故低DBP可能提示老年动脉粥样硬化更严重。目前已有神经病理学和流行病学研究直接或间接地将脑动脉粥样硬化负荷与AD的病理改变联系在一起[17,23-25]。也有一些研究表明，高血压控制欠佳可能会影响神经原纤维缠结和神经炎性斑块的水平，这可能是高血压对AD病理的直接影响[16,26]。虽然具体的病理生理机制尚不明确，但是高血压损害了脑内血管壁的完整性，导致低灌注和糖代谢降低，也会促进AD的发生[27]。究竟高血压和血管共病是通过导致神经退行性变影响认知，还是动脉粥样硬化和神经退行性变各自都是独立的，目前尚不清楚，还需要进一步研究[28-29]。

与之前的研究相比，本研究是一项基于认知正常人群的大样本量的研究，786例受试者均接受了全面的AD脑脊液生物标志物的测定。虽然具有上述优势，但由于本研究是横断面研究设计，且AD与年龄有关、进展缓慢，因此，不能从本研究中得出高血压与AD之间的确切的因果关系。

综上所述，在认知正常的中老年人群中，血压与脑脊液中t-tau和p-tau蛋白的水平相关，中年的高血压以及老年的低DBP可能会通过增加AD脑脊液生物标志物的有害作用而导致AD的发生。本研究结果提示，合理控制血压，尤其是对于年轻人，可降低AD的发病风险。