噁拉戈利中间体成盐及盐型固态性质研究

申建伟，赵金红，吴晶，柴雨柱，徐丹

噁拉戈利中间体成盐及盐型固态性质研究

申建伟，赵金红，吴晶，柴雨柱，徐丹

（南京正大天晴制药有限公司， 江苏 南京 210000）

开发了噁拉戈利中间体（噁拉戈利乙酯）油状物成盐结晶的条件，通过研究得到噁拉戈利乙酯的己二酸盐和磷酸盐。采用X-射线粉末衍射分析法(XRPD)、偏光显微镜法(PLM)和高效液相色谱（HPLC）等常规理化分析方法，对得到的两种盐型进行了表征。研究发现得到的己二酸盐为晶体样品，磷酸盐固体样品为无定型，二者的纯度均高于99%。通过成盐实现了油状物的固化，有利于生产过程中的质量控制、贮存和运输。

噁拉戈利中间体； 油状物； 结晶； 固态性质

结晶是化学特别是制药工业领域中的重要过程，通过结晶可以提高化合物的纯度和改善化合物的理化性质等[1]。油析又称成油，是结晶过程中经常遇到的现象，通常由于样品熔点较低、杂质含量较高或者包裹溶剂所导致。化合物成油不利于产品的质量控制、贮存及后续放大生产。通过结晶工艺可以将油状物提纯进而实现固化，但有时直接将油状物结晶存在较大的困难。因此，将油状物与合适的配体酸或者碱成盐可以实现样品的固化[2-7]。噁拉戈利是美国FDA批准的一种用于治疗中度重度子宫内膜异位症相关疼痛的药物。噁拉戈利乙酯是运用酯水解法合成噁拉戈利的工艺过程中一种中间体[8-10]，其化学结构如图 1所示。噁拉戈利乙酯熔点低，常温下为油状物，直接对其进行结晶纯化存在较大困难，不利于原料药的质量控制、贮存和运输等。因此，有必要开发一种操作简便易行、成本低廉、适宜应用于药物研发和工业化生产的结晶工艺方法。本研究经过一系列成盐条件筛选试验，得到了一种噁拉戈利乙酯己二酸盐和磷酸盐，实现了噁拉戈利乙酯的固化。

图1 噁拉戈利乙酯的化学结构

1 实验部分

1.1 药品及试剂

噁拉戈利乙酯(天津法莫西医药科技有限公司，纯度：98.14%)；盐酸（国药集团化学试剂有限公司；分析纯）；磷酸（如意科技有限公司；色谱纯）；富马酸（南京化学试剂有限公司；分析纯）；马来酸（国药集团化学试剂有限公司；分析纯）；丙二酸（毕得医药科技股份有限公司；分析纯）；己二酸（南京化学试剂有限公司；分析纯）；L-酒石酸（萨恩化学技术有限公司；分析纯）；琥珀酸（西陇化工股份有限公司；分析纯）；苯甲酸（南京化学试剂有限公司；分析纯）；乙酸乙酯（国药集团化学试剂有限公司；分析纯）；正庚烷（国药集团化学试剂有限公司；分析纯）；乙腈（南京化学试剂股份有限公司；分析纯）；丙酮（国药集团化学试剂有限公司；分析纯）；正己烷（南京化学试剂股份有限公司；分析纯）；甲基叔丁基醚（南京化学试剂股份有限公司；分析纯）。

1.2 仪器

Bruker D8 Advance型X-射线粉末衍射仪(德国布鲁克公司)；BX53型显微镜(奥林巴斯公司)；高效液相色谱（沃特世）。

2 噁拉戈利乙酯成盐研究及其表征

2.1 成盐条件初步摸索

将噁拉戈利乙酯与适当摩尔质量的配体酸加入反应瓶中，向反应瓶中加入适量溶剂得到悬浮液，将悬浮液在5 ℃条件下搅拌24 h，观察最终样品状态。所尝试的成盐体系及实验结果如表1所示。

表1 噁拉戈利乙酯成盐研究结果

2.2 噁拉戈利乙酯己二酸盐制备方法

室温条件下向1 g噁拉戈利乙酯与等摩尔的己二酸(224.6 mg)中加入3 mL（乙酸乙酯）/（正庚烷）=1∶2）混合溶剂，得到的样品转移至5 ℃，保温悬浮搅拌2 d，抽滤、干燥得到白色固体，样品质量收率为79.9%。

室温条件下将1 g噁拉戈利乙酯加入1.5 mL丙酮中，搅拌状态下加入到1 mL溶有等摩尔己二酸(221.4 mg)的甲叔醚悬浊液中。保温搅拌2 d后析出大量固体，抽滤，干燥得到白色固体，收率77.5%。

2.3 噁拉戈利乙酯磷酸盐制备方法

向1 g噁拉戈利乙酯中加入1 mL乙酸乙酯，搅拌溶清后加入5 mL正庚烷。环境温度下边搅拌边缓慢加入等摩尔磷酸(85%，质量分数, 176.7 mg)的乙酸乙酯(1 mL)稀释液，滴加结束后固体析出，保温搅拌1 h后转移至5 ℃搅拌析晶1 d后析出大量固体。过滤，分离固体，正庚烷淋洗2次，自然晾干，收集固体，质量收率90.8%。

2.4 表征

固体化合物根据结晶程度的不同可以分为晶体和无定型，对于晶体和无定型的表征方式有多种，例如X-射线粉末衍射、差式扫描量热、红外光谱和偏光显微镜等，其中X-射线衍射和偏光显微镜是最常用的两种手段[11-12]。在本研究中将得到的固体样品主要使用上述两种方式进行表征。

2.4.1 X-射线粉末衍射(XRPD)

对制备得到的固体样品未经特殊处理直接用于X-射线粉末衍射表征。测试条件见表2。

表2 X-射线粉末衍射仪测试参数

2.4.2 偏光显微镜(PLM)

取少量固体样品不经过其他特殊处理，使用真空泵油将样品分散在载玻片上，盖上盖玻片，放置于偏光显微镜下观察并拍照。

3 结果

3.1 己二酸盐和磷酸盐的XRPD

将研究得到的己二酸盐和磷酸盐进行XRPD表征，衍射图谱如图 2所示，其主要的衍射峰数据参见表3。

图2 噁拉戈利乙酯己二酸盐（上图）和磷酸盐（下图）的XRPD图

检测结果中未见己二酸的衍射峰，表明得到的固体为噁拉戈利乙酯己二酸盐，样品为晶体，衍射峰尖锐，结晶度较高。得到的噁拉戈利乙酯磷酸盐的衍射图谱呈弥散状，无明显的衍射峰，表明该样品为无定型固体。

表3 噁拉戈利乙酯己二酸盐主要的的衍射峰数据

3.2 己二酸盐偏光显微镜

将得到的噁拉戈利乙酯己二酸盐进行偏光显微镜分析，检测结果如图 3所示。通过显微镜观察发现噁拉戈利乙酯己二酸盐形状规则，呈现细针状晶体，粒度分布较为均匀。

3.3 己二酸盐高效液相色谱数据

将制备得到的噁拉戈利乙酯己二酸盐通过高效液相色谱进行纯度表征，表征结果如图4所示。通过检测发现得到的噁拉戈利乙酯己二酸盐和磷酸盐样品的液相主峰与噁拉戈利乙酯的液相主峰一致，其纯度均高于99%。

图3 噁拉戈利乙酯己二酸盐的PLM表征结果

图4 噁拉戈利乙酯己二酸盐（上图）和磷酸盐（下图）的HPLC图谱

4 结 论

本研究发现通过成盐可以实现噁拉戈利乙酯油状物的结晶固化。经过不同结晶条件的筛选发现噁拉戈利乙酯可以与己二酸和磷酸可以得到相应的己二酸盐固体和磷酸盐固体。将得到的固体样品进行X-射线衍射和偏光显微镜表征，结果显示噁拉戈利乙酯己二酸盐为晶体，而磷酸盐为无定型样品。己二酸盐和磷酸盐的纯度均大于99%，具有较好的纯化效果。制备得到的噁拉戈利乙酯盐型固体样品具有良好的固态性质，有利于生产过程中的质量控制、贮存和运输。

［1］唐云峰，武光，陈辉，等．搅拌及加晶种技术对药物结晶过程的影响[J]. 山东化工，2021，50 (20)：65-67．

［2］HOSSAIN MITHU M S，ECONOMIDOU S，TRIVEDI V，et al．Advanced Methodologies for Pharmaceutical Salt Synthesis[J].，2021，21(2)：1358-1374．

［3］郑昆武，刘斌，章婷，等．门冬氨酸氨氯地平新晶型的制备[J].浙江化工，2019，50 (9)：4-5,10．

［4］郭佳，张杭洲，田刚卫，等．甲维盐纯化工艺研究[J]. 化工管理，2019 (27)：178-179．

［5］田洪年，贾全，魏宝军，等．结晶法合成头孢替坦二钠[J]. 化学与生物工程，2019，36 (2)：39-41．

［6］彭亮，赵洪娥，常亮，等．夫西地酸钠的结晶工艺研究[J].中国抗生素杂志，2018，43 (12)：1502-1505．

［7］蒋成君，程桂林．共结晶分离技术研究进展[J]. 化工进展，2020，39 (1)：311-319．

［8］曾凯强，薛晓文，李嘉宾．(噁)拉戈利的合成研究进展[J]. 中国医药工业杂志，2021，52 (3)：320-329．

［9］李春杏，刘桦．子宫内膜异位症治疗新药恶拉戈利的药理作用与临床评价[J]. 新药述评与论坛，2019，28 (3)：292-295．

［10］陈晓峰，徐娟，王慧萍，等．噁拉戈利的共晶研究[J]. 中国计划生育学杂志，2020，28 (12)：1948-1949．

［11］韩兴威，郭帅，潘慧莹．多功能氢氧化镁/氧化石墨烯纳米复合材料的制备及应用性能研究[J]. 辽宁化工，2021，50 (10)：1458-1463．

［12］尹海川，苏建，计盛涵，等．添加剂对汽车防腐蜡性能的影响[J].当代化工，2021，50 (6)：1319-1323．

Research on Salt Formation and Solid State Properties of Elagolix Intermediate

,,,,

（Nanjing Chia-Tai Tianqing Pharmaceutical Company, Nanjing Jiangsu 210000, China）

The conditions of forming salt crystals from elagolix intermediate (elagolix ethyl ester) were studied, and the adipate and phosphate of oleaginous ethyl ester were obtained. The obtained salt was characterized by X-ray powder diffraction (XRPD), polarized light microscopy (PLM) and high performance liquid chromatography (HPLC). It was found that adipate was crystal sample,and phosphate solid sample was amorphous, and the purity of both was higher than 99%. The crystallization of oil sample was realized through salt forming, which was beneficial to quality control, storage and transportation in production process.

Elagolix intermediate; Oil; Crystallization; Solid properties

TQ026.8

A

1004-0935（2022）04-0482-04

2021-12-14

申建伟（1987-），男，山东省济宁市人，工程师，硕士，2014年毕业于苏州大学材料学专业，研究方向：小分子化学药物的晶型及结晶研究。