中西医结合治疗胃食管反流复发率的Meta分析*

吕素，曹珊，李俊玲

1.河南中医药大学，河南 郑州 450046； 2.郑州大学第二附属医院，河南 郑州 450000

胃食管反流(gastroesophageal reflux disease，GERD)是一种常见疾病，表现为胃内容物反流入食管，引起不适症状或并发症的一种疾病[1]。目前治疗GERD的主要药物有H2受体阻滞剂、质子泵抑制剂，但其复发率均超过50%[2]。GERD的反复发作不仅易引起食管狭窄、Barrett食管，甚至食管腺癌等并发症，且反复发作症状，如反酸烧心等，引起的情绪障碍对患者生活质量产生严重的影响[3]。为预防复发，近年来临床多采用质子泵抑制剂维持治疗，在西医范围内虽对复发率降低有一定效果，但该方法不良反应较多[4]。近年来，临床采用中药联合西医治疗GERD具有一定的效果，本研究对中西医结合治疗GERD的复发率进行数据整合分析，为临床决策用药提供循证依据。

1 资料与方法

1.1 检索策略系统检索中英文数据库，包括中国知网数据库、万方数据库、维普数据库、中国生物医学文献数据库、PubMed、Web of Science、Cochrane Library等数据库，各个数据库检索时间范围为2017年1月至2021年9月。

以“中西医”“中医”“中药”“胃食管反流”“反流性食管炎”“GERD”为关键词检索中文数据库。万方数据库为例，检索式为：主题：(“中西药结合” or “中西医结合” or “中药” or “中医”) and 主题：(“胃食管反流” or “反流性食管炎”) and 主题：(“随机”) and 主题：(“远期效果” or “复发” or “复发率”)；以“gastroesophagealreflux”“GERD”“traditional medicine”“Chinese medicine”为关键词，在PubMed、Web of Science、Cochrane Library外文数据库检索。PubMed为例，以“gastroesophagealreflux”为主题词，以“traditional medicine”或“Chinese medicine”为自由词，检索式为：[Chinese medicine(Title/Abstract)] OR[traditional medicine(Title/Abstract)] OR[TCM treatment(Title/Abstract)] AND[gastroesophageal reflux(MeSH Terms)]。

1.2 文献的纳入标准

1.2.1 研究对象根据胃食管反流的诊断标准，诊断为胃食管反流的成人，年龄均大于18周岁。西医诊断参照《2014 年中国胃食管反流病专家共识》中胃食管反流病的诊断标准[5]，病程超过3个月，胃镜检查小于4级胃食管反流症状；中医诊断参照《中医内科疾病诊疗常规》中胃食管反流的诊断标准[6]。治疗两个疗程8周，随访1个月以上。本研究纳入的文章，其研究对象的年龄、性别、胃食管反流疾病的诊断、评价指标、治疗疗程、随访时间具有一致性。

1.2.2 干预措施对照组实施西医治疗，包括抑酸剂、胃促动力剂等，试验组在对照组西医治疗的基础上实施中医中药治疗。

1.2.3 结局指标文献的结局指标中“复发率”作为结局指标。

1.2.4 研究类型选择数据库中随机或者半随机对照试验，对是否实施盲法无要求。

1.3 排除标准术后胃食管反流、并发消化性溃疡、并发胃食管反流咳嗽等为研究对象的文献；关键信息缺失的文献；没有提及复发率结局指标的文献；重复的文献仅取信息最全面的1篇。

1.4 文献质量评价和信息提取文献质量的评价参照Cochrane Handbook风险评估工具进行评价[7]。文献信息的提取由两名研究者按照自行设计的信息提取表格进行独立阅读、提取信息，出现意见不一致时，进行商讨再研究。提取的信息主要包括：文章的作者、年份、文章题目、出版期刊、研究的一般情况、两组患者的一般情况、基线资料、疾病证型、干预方法、主要结局指标等。

1.5 统计学方法复发率指标为二分类变量，采用相对危险度(Relative Risk，RR)及95%可信区间CI表示，χ2检验用于评价异质性，α=0.05为检验水准。考虑到临床异质性一直存在，采用随机效应模型，“漏斗图”评价潜在的发表偏倚，采用RevMan 5.4.1软件进行数据处理。

2 结果

2.1 文献筛选结果经数据库共检索出中西医结合治疗胃食管反流的文献共183篇，重复文献123篇，阅读题目摘要后，排除综述、评论等共32篇，通过阅读全文排除纳入对象不符合标准、未随机分组等文献14篇，最终进入Meta分析的文献14篇。见图1。

图1 文献纳入流程图

2.2 文献基本特征共涉及患者1 142例，均在中国大陆进行。对照组中，1项研究采用消化道促动力剂联合质子泵抑制剂[8]，其余13项研究均仅采用质子泵抑制剂作为西医治疗手段，试验组14项研究在西医的基础上分别采用不同的中药作为中西医结合的方法，分别为化肝煎合左金丸[9]、中药方和胃降逆汤[8]、蒿芩清胆汤加减[10]、半夏泻心厚朴汤加减[11]、柴胡疏肝散[12]、疏和平逆汤[13]、柴芍降逆方[14]、自拟中药疏肝降逆汤[15]、柴平汤加味[16]、舒肝和胃汤[17]、加味济火神丹[18]、胃康I号方[19]、四逆散[20]、改良小柴胡汤[21]等，见表1。

表1 纳入研究的基本情况及特征

2.3 纳入文献的质量分析根据Cochrane 偏倚风险评估工具[22]，纳入文献均采用随机分组法，但仅有5篇[16-19，21]提及随机的方法；所有的中文文献均未描述分配隐藏；均未采用盲法；3篇文章提及失访[13，16-17]，但没有报道失访原因；仅有一篇外文文献提及非配隐藏，参与者盲法及评价者盲法。

所有中文文章均未提及干预措施实施的依从性；均无数据缺如，其他偏倚等；仅一项英文研究对参与者的流失情况、随访过程描述清晰。见图2、图3。

图2 纳入文献偏倚分析比例图

图3 纳入文献偏倚风险总图

2.4 Meta分析结果14篇文章均报道了在以质子泵抑制剂为西医治疗的基础上，结合中药辅助治疗胃食管反流疾病患者的复发情况。纳入研究均无异质性(P=0.96，I2=0%)，因采用不同的中药治疗，故采用随机效应模型分析。将研究结果分为两个亚组，随访时间在3个月以内及3个月以上。中西医结合治疗与西医治疗胃食管反流的总复发率比[RR=0.44，95%CI(0.35，0.56)]，随访≤3个月中西医结合治疗与西医治疗胃食管反流的复发率比[RR=0.48，95%CI(0.36，0.65)，I2=0，P<0.000 1]，随访>3个月中西医结合治疗与西医治疗胃食管反流的复发率比[RR=0.38，95%CI(0.25，0.57)，I2=0，P<0.000 1]，提示中西医结合治疗胃食管反流的复发率低于西医治疗组。见图4。

图4 中西医结合对胃食管复发率的Meta分析

2.5 偏倚分析“漏斗图”可见，散落的点左右对称性不佳，可能存在一定的发表偏倚。见图5。

图5 发表偏倚分析

3 讨论

胃食管反流的西医治疗方法多为质子泵抑制剂[23]，然而长期使用质子泵抑制剂会导致胃肠道营养物质(维生素B12以及钙、铁、镁等多种矿物质)吸收异常、胃肠道黏膜增殖异常、感染(肺炎、肠道菌群紊乱)和骨代谢异常(骨质疏松、骨折)等多种风险增加[24]，甚至与胃癌的发生有一定的相关性[25]。与西医治疗相比，中医治疗是一种可选择的方案。

中医将胃食管反流病纳入“吞酸”“吐酸”“胃反”“胃痞”等范畴，其主要病机是各种因素导致脾气当升不升，胃气当降不降，肝不随脾升，胆不随胃降，致使胃气上逆，侵犯食管[26]。主要分为肝胃郁热证、中虚气逆证、气郁痰阻证几种常见的证型，与饮酒、高脂饮食、便秘等有关[27]。本研究共纳入14篇文献，其中3例未分型，1例胆热犯胃证，1例肝脾气郁证，3例中虚气逆证，2例肝胃不和证，4例肝胃郁热证，不同的中药适用于相同的证型，体现出中医辨证施治理念。

本研究结果表明，中西医结合治疗胃食管反流有一定的远期效果，然而中文文献纳入质量不够高，本研究结果与以往Meta分析结果一致，中医治疗有效率优于单纯西医[28]，在复发率、不良反应方面缺乏高质量依据[29]，此结果可能与临床实施干预试验的环境有关，研究者受条件限制，很难对患者实施完全随机、盲法。本研究在复发率方面，3个月以内随访的试验组与对照组复发率的RR值大于随访3个月以上的RR值(0.48vs0.38)，表明中医治疗的长远期效果更好，体现出中医治疗治本优于治标，时间越久效果越好。

本研究对2017年以来至今5年内的14个纳入本研究的文献进行Meta分析，其结果还需进一步验证。主要原因表现为：①纳入研究的整体质量不够高，试验设计不够严谨，实施的随机方法描述不具体，未使用分配隐藏，未使用盲法，存在一定的选择性偏倚、实施偏倚、测量偏倚等；②纳入研究的人群多为中国人，存在一定的选择偏倚；③临床采用质子泵抑制剂的种类不同，可能导致临床异质性；④漏斗图提示存在一定发表偏倚，可能导致系统评价的效果值被高估；循证医学质量来源于好的数据整合，好的数据源于好的临床试验，实验设计越严谨，证据质量越高[30]。胃食管反流疾病在诊断及疗效评价上都有明确的标准，使得该疾病在设计良好的随机对照试验过程中有了更大的可能性。

中医药历史悠久，在发展中针对不同疾病的治疗方案在逐渐形成[31]。本研究纳入的文章采用不同的中药制剂结合西医进行干预，针对中医不同分型的胃食管反流患者需要更多的临床数据，探讨其中西医结合治疗的药方，未来系统综述也有望研究某种特定中药对某一证型的胃食管反流疾病的疗效进行亚组分析评价。

未来关于中西医结合治疗胃食管反流的研究仍需要多中心、大样本的高质量的研究，满足良好的随机、对照、双盲的研究方法。实施过程中，在干预、随访阶段做好质量控制，记录并提高患者的实施依从性，记录并解决随访过程中的失访问题，对研究的各个阶段进行严格要求，得到更科学的研究结果，以期更加全面评价中西医结合对胃食管反流的效果，更好地提高循证质量。