肺癌中医证候诊断规范研究现状及思考*

刘文瑞，冯贞贞，谢洋，李建生，

1.河南中医药大学/呼吸疾病中医药防治省部共建协同创新中心/河南省中医药防治呼吸病重点实验室，河南 郑州 450046；2.河南中医药大学第一附属医院，河南 郑州 450000

肺癌是世界上发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，全球每年新发肺癌病例约209.3万例，死亡176.1万例[1]。据我国癌症中心统计，2014年我国肺癌发病率和死亡率均居恶性肿瘤首位，其中新发病例约78.1万例，死亡病例约62.6万例[2]。中医药可改善肺癌患者预后，延长其生存期，提高生活质量[3-4]。辨证论治是中医诊疗的重要模式，正确辨证是提高诊疗质量的关键，中医证候诊断的规范化、客观化研究引起学术界持续关注[5-6]。本文通过梳理肺癌中医证候诊断研究相关文献，分析其研究对象、研究类型、研究要素、关键技术及中医辨证参考依据等，以期为肺癌中医证候诊断规范的建立提供思路。

1 资料与方法

1.1 文献来源英文数据库以“(“traditional chinese medicine” OR “TCM”)AND(“syndrome”)AND(“lung neoplasms” OR “lung neoplasms” OR “lung cancer” OR “pulmonary neoplasms” OR “pulmonary cancer” OR “cancer of the lung” OR “adenocarcinoma of lung” OR “squamous cell carcinoma of lung” OR “small cell lung cancer”)”为检索式，检索Pubmed、Embase数据库。中文数据库以“(“肺癌” OR “肺恶性肿瘤” OR “肺积” OR “肺部肿瘤”)AND(“中医” AND “证”)”为检索式，检索中国知网、万方数据库、维普网及中国生物医学文献数据库中文献；检索时间自建库截止2019年12月31日。

1.2 文献纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准(自拟)肺癌中医证候研究相关文献。

1.2.2 排除标准(自拟)①针对单一证候研究的文献；②名医经验或个案报道；③动物实验、综述类文献；④重复发表的文献；⑤肺癌合并其他疾病的文献。

1.3 评价与筛选①剔除重复文献；②通过阅读文献标题及摘要，依据纳排标准剔除不合格文献；③经初步筛选后的文献逐篇阅读全文，进行再次筛选；未全文收录者，进行手工查阅。

1.4 方法运用IBM SPSS 21.0软件，建立肺癌证候研究数据库，提取并录入合格文献的标题、发表年份、论文类型(期刊论文、会议论文、学位论文)、研究类型(文献研究、临床调查研究等)、研究对象(肺癌病理组织类型、TNM分期)、研究要素、关键技术及中医辨证参考依据等，主要采用频数、频率进行描述性分析。

2 结果

2.1 文献筛选检索文献6 397篇，删除重复文献2 374篇，阅读文献标题及摘要剔除不合格文献 3 673 篇，阅读全文剔除不合格文献77篇，最终收集合格文献273篇。文献筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程

2.2 基本情况纳入的273篇文献中，硕博论文103篇，期刊论文156篇(包括中文核心期刊47篇)，会议论文14篇。发表年限范围为1982年至2019年，其中2014年文献量达到最多(27篇，9.9%)。

2.3 研究对象纳入的273篇文献中，按组织病理学分类，以非小细胞肺癌为研究对象的最多，共有130篇(47.6%)，其中明确针对腺癌14篇(10.8%)、鳞癌2篇(1.5%),其他未明确针对非小细胞肺癌中某一具体类型114篇(87.7%)。按TNM分期，涉及Ⅲ期的文献最多，为265篇(97.1%)，涉及Ⅰ期的文献最少，为176篇(64.5%)。不同病理类型及分期的文献篇数分布见图2、图3。

图2 不同病理类型的文献篇数分布

图3 涉及不同分期的文献篇数分布

2.4 研究类型纳入的273篇文献，涉及的研究类型有2种，即文献研究、临床调查研究，其中临床调查研究的文献最多255篇(93.4%)，并于2010年达到高峰；其次为文献研究18篇(6.6%)，2008年、2016年、2019年文献数量最多。不同研究类型文献的年度趋势见图4。

图4 不同研究类型文献的年度趋势

2.5 研究要素纳入的273篇文献中，研究要素主要为证候、证素、症状，并呈现不同组合形式。其中，14篇(77.8%)文献研究与161篇(63.1%)临床调查研究只针对证候分布，未涉及证素及症状。50篇(19.6%)临床调查研究针对证候及其相应的症状分布。具体研究要素分布见表1。

表1 研究要素分布

2.6 关键技术266篇(97.4%)文献采用描述统计、卡方检验、非参数检验等统计方法，95篇(34.8%)文献涉及回归分析、聚类分析等多元统计方法，11篇(4.0%)文献涉及关联规则、复杂网络等数据挖掘技术，3篇(1.1%)文献联合运用多元统计方法与数据挖掘技术。研究中涉及的关键技术分布见表2。

表2 关键技术分布

2.7 中医辨证参考依据126篇(46.2%)文献中医辨证参考依据涉及《中药新药临床指导原则》，66篇(24.1%)文献涉及《中医诊断学》教材，57篇(20.9%)文献涉及《中医临床诊疗术语·证候部分》，49篇(17.9%)文献涉及《中医虚证辨证参考标准》，37篇(13.6%)文献涉及《中医病证诊断疗效标准》，另有参照《中医诊断学》《中医内科学》教材等进行肺癌中医辨证。

3 讨论

辨证论治是中医诊疗疾病的核心环节，辨证的规范、准确是提高中医药疗效的关键。本研究通过系统检索肺癌证候研究相关文献，分析其研究对象、研究类型、研究要素、关键技术及中医辨证参考依据，以期为肺癌中医证候诊断标准的建立提供思路。

3.1 肺癌的TNM分期、病理学类型与中医证候分布的相关性

3.1.1 TNM分期与中医证候分布的相关性国际协会肺癌研究会(international association for the study of lung cancer，IASLC)制定的TNM分期广泛应用临床，目的是更好地指导临床患者的预后[7-8]。以往相关研究表明，肺癌中医证候分布与TNM分期具有相关性，而不同研究中的具体证候分布存在差异[9-10]。谢长生等[11]收集561例肺癌住院患者信息，发现Ⅰ期以痰浊壅肺证多见，Ⅱ期以热毒蕴肺证多见，Ⅲ期以气阴两虚证多见，Ⅳ期以气阴两虚证多见。付艳丽等[12]收集388例肺癌患者信息，发现肺阴虚证在第I期的发病率明显高于第Ⅳ期，脾气虚证在第Ⅳ期的发病率明显高于第I期，肺气虚证、瘀阻肺络证、肺阴虚火旺证在不同分期中的发病率均无明显差异。因此，TNM分期与肺癌患者证候分布存在一定相关性，然而针对不同TNM分期肺癌患者的具体证候分布尚存在争议，这可能与样本量、地域分布、病理类型、中医辨证标准等有关。本研究纳入的273篇文献中，涉及Ⅲ期的文献最多，为266篇(97.4%)，涉及Ⅰ期的文献最少，为176篇(64.5%)，且部分研究未明确具体分期对应的证候类型，考虑以下原因：①部分患者发现肺癌时已处于中晚期，早期肺癌病例相对较少；②已开展的临床研究多在中医院或中医科室进行，而临床上多数肺癌患者选择中医治疗时已处于疾病中晚期。因此，尚需开展大样本、多中心的临床研究，以观察不同TNM分期的肺癌证候分布特征。

3.1.2 病理学类型与中医证候分布的相关性肺癌的病理学类型对临床治疗、判断预后具有重要指导意义，探索不同病理类型的肺癌患者中医证候分布，可为中医辨证治疗提供参考。本研究纳入的273篇文献中，130篇(47.6%)以非小细胞肺癌为研究对象，其中14篇明确针对腺癌，2篇明确针对鳞癌，另有约半数研究(50.1%)未明确区分肺癌病理学类型。以往研究结果提示，肺癌中医证候分布与其病理学类型之间的相关性暂不明确，不同临床研究结果存在差异[9-10,14]。周舟等[10]收集100例门诊及住院患者相关信息，发现肺癌的病理学类型与中医证型之间没有相关性；徐晓翌等[14]收集96例非小细胞肺癌患者信息，发现非小细胞肺癌不同病理类型与中医分型间存在差异，其中腺癌患者寒湿证最多，其次为虚证，鳞癌患者气阴两虚证最多，其次为痰热证。本研究结果显示，现存研究中以非小细胞肺癌为研究对象的最多，共有130篇(47.6%)，其中明确针对腺癌14篇(10.8%)、鳞癌2篇(1.5%)，近半数(41.8%)肺癌中医证候研究未明确针对具体的病理学类型。这与临床中非小细胞肺癌较为常见有关[1]，今后研究应关注该问题，明确不同病理类型的肺癌患者中医证候分布规律，为临床辨证提供参考。

3.2 文献研究与临床调查是目前肺癌证候诊断规范研究的主要类型文献研究是证候研究的基础，可为探索证候分布规律、建立证候标准提供依据[15]。本研究结果显示，肺癌中医证候诊断标准的文献研究相对较少，且存在一定的局限性。首先，文献研究属于二次研究，纳入研究中在辨证标准、研究方法、研究过程质量控制等造成的差异无法避免，因此得出的结果也存在差异；其次，文献研究较易收集证候、证素资料，但症状/舌脉等证候诊断指标信息等原始资料的收集较困难，现存文献研究多围绕证候、证素的分布开展，缺少对于常见证候的主、次症及证候诊断条件的研究。因此，可将文献研究作为证候诊断标准建立的基础环节，初步筛选常见证候及相关诊断指标。临床研究是证候诊断标准建立的基础，在中医证候研究中正确使用流行病学调查的原则和方法，可以提高证候规范化研究的科学性、可靠性和真实性[16-17]。目前关于肺癌中医证候的研究多以临床调查研究为主，且文献数量一直处于上升趋势，但存在样本量少、研究中心单一、地域分布局限等不足，尚需开展大样本、多中心的临床调查。此外，专家咨询是辨证规范研制的重要环节，可提高证候诊断规范的指导性[18]，目前在肺癌证候研究中缺乏以专家问卷咨询为主要形式的研究。文献研究、临床调查、专家问卷调查是证候诊断规范研究的主要内容及步骤，三者循序渐进，可为证候诊断规范的形成提供依据[19]。本研究结果表明当前肺癌中医证候研究缺乏专家指导环节，忽略了专家意见的重要性，采用德尔菲法对专家意见进行集成分析，广泛提取专家经验可为肺癌中医证候研究提供重要指导。

3.3 多元统计分析与数据挖掘技术是实现中医证候诊断规范化、标准化、客观化的关键技术多元统计方法是实现中医证候定量化、规范化的重要手段，包括聚类分析、因子分析、主成分分析等，可为证候分类提供客观依据[20]。数据挖掘方法通过对中医证候数据的分类研究，可以得到某证候的核心及预测因子，对反复采集的证候信息进行分析并建立模型，使中医辨证更加规范化、客观化，主要包括关联规则分析、隐结构、贝叶斯网络等技术[21]。本研究结果显示，肺癌中医证候诊断规范研究中，多数研究仅对肺癌证候相关信息进行统计描述，34.8%的研究涉及多元统计分析方法的运用，4.0%的研究涉及数据挖掘技术，仅有3篇采用多元统计方法与数据挖掘技术结合的方法分析证候、证素、症状之间的内在联系。近年来，多元统计方法、数据挖掘技术及其联合应用成为中医证候研究的热点[22-25]，为中医证候诊断规范的研制提供强有力的技术平台，然而具体使用何种多元统计或数据挖掘方法，以及如何实现二者的有效结合仍需探索。中医证候具有模糊性、复杂性、非线性等特点，整合、优化临床调查的资料与海量信息，最终使大量复杂的证候合理分类成为可能。中医证候研究应加强多元统计方法及数据挖掘技术的应用，提高证候规范建立的科学性、客观性。

3.4 建立客观、规范的肺癌中医证候诊断标准缺乏规范的中医证候诊断标准是制约中医疗效的关键问题。本文结果显示，肺癌中医辨证多参照《中药新药临床指导原则》[26]《中医诊断学》及《中医内科学》教材、《中医临床诊疗术语·证候部分》[27]《中医虚证辨证参考标准》[28]《中医病证诊断疗效标准》[29]等，缺乏规范、统一的中医辨证标准，影响了中医诊疗优势的发挥。因此，亟待建立科学、规范的证候诊断标准，以提高中医证候诊断标准的准确率，充分发挥中医药治疗肺癌的优势，提高临床研究的可重复性[30-32]。

团队前期通过文献研究、临床调查、专家咨询等环节，联合采用多元统计分析及数据挖掘技术，建立并发布了慢性阻塞性肺疾病、社区获得性肺炎、特发性肺纤维化等多种呼吸系统疾病的中医证候诊断标准[33-35]，总结了病证结合模式下中医证候诊断标准建立的关键环节及目前研制现状[18-19]。针对上述问题，我们将进行以下研究：一是通过文献研究初步探索肺癌中医证候分布特征；二是基于文献研究结果开展专家问卷调查，筛选肺癌中医证候诊断要素；三是开展多中心、大样本的横断面临床调查，联合应用多元统计分析及数据挖掘技术，拟定肺癌中医证候诊断标准，以期为临床辨证及科研提供参考依据。