177Lu-DOTATATE治疗神经内分泌瘤患者对环境辐射安全的研究进展

麻广宇，巴建涛，彭 程，陈英茂

(1.解放军总医院第一医学中心，北京 100853；2.中国医学科学院协和医院，北京 100005；3.首都医科大学宣武医院，北京 100053)

神经内分泌肿瘤(neuroendocrine neoplasms, NENs)是一种起源于分布全身的神经内分泌细胞的少见肿瘤，其中约2/3为胃肠胰神经内分泌肿瘤(gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasms, GEP-NENs)[1]。近年来，NENs在世界范围内的发病率一直在不断增加。80%以上的NENs表达生长抑素受体(somatostatin receptor, SSTR)[2]。因此，生长抑素类似物可用于症状缓解和治疗。在许多可选的治疗中，肽受体放射性核素治疗(peptide receptor radionuclide rherapy, PRRT)已被证明是非常有前景的治疗手段[3]。

放射性核素镥[177Lu]可以标记成多种治疗用放射性药物，是近几年比较热门的治疗核素，处于快速发展阶段，目前已有177Lu-DOTATATE及177Lu-PSMA等药物。PRRT是对神经内分泌肿瘤有特效的治疗手段，177Lu标记的生长抑素类似物(如177Lu-DOTATATE)是其中最具代表性的一种，其作用机制为177Lu-DOTATATE通过与肿瘤表达的生长抑素受体结合发挥作用。DOTATATE与受体结合后，带着177Lu进入细胞，利用177Lu发射的β-射线杀伤肿瘤细胞，实现对GEP-NETs的精准治疗。

177Lu-DOTATATE治疗神经内分泌瘤通常会进行4个周期，每个周期(8±1)周，每次治疗剂量约7 400(±10%)MBq(200 mCi)[4]。在随机对照的神经内分泌肿瘤治疗研究[5]中表明177Lu-DOTATATE可以显著延长受试者无进展生存期，177Lu-DOTATATE组20个月无进展生存率为65.2%，对照组为10.8%，177Lu-DOTATATE组的疾病进展或死亡风险比对照组低79%。

欧洲药品管理局(European Medicines Agency, EMA)和美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration, FDA)分别于2017年9月和2018年1月批准诺华子公司(Advanced Accelerator Applications)研发的Lutathera®(177Lu-DOTATATE)上市。这是放射治疗药物首次被批准用于治疗GEP-NETs，具有里程碑意义。

目前，国内开展177Lu-DOTATATE治疗的机构越来越多，治疗人数呈快速增长的态势。患者接受177Lu-DOTATATE治疗后对周围环境有一定的辐射影响，具有潜在危害的辐射主要来源于两个方面：一个是患者体内发射的γ射线对周围接触人员的辐射，主要是对医院工作人员和陪伴家属的影响；另一个为通过肾脏代谢随尿液排出的177Lu所带来的辐射对环境特别是水质的影响。上述辐射可能使家庭成员和公众人群受到的照射剂量超过国家相关标准要求，这就需要对患者出院时体内核素活度加以限制。但我国尚无177Lu治疗相应的国家标准，各医疗机构对患者出院时的体内放射性核素活度要求不一。177Lu-DOTATATE在国外已有十几年的使用历史，有着相对成熟的使用经验，各种研究资料比较丰富。本文对近年来国外177Lu-DOTATATE治疗中与辐射安全相关的研究、法规及管理要求等方面资料进行分析和综述，以期为我国177Lu-DOTATATE治疗的辐射安全管理标准的制定提供依据。

1 177Lu的物理性质

镥(Lu)是一种原子序数为71的稀土元素，物理参数列于表1。其放射性核素177Lu的物理半衰期为6.647 d，主要发射3种能谱的β-射线，在软组织中的射程很短(平均0.23 mm，最大1.7 mm)。177Lu衰变时除发射β-粒子外，还主要伴随发射两种能量为113 keV和208 keV的γ射线，但丰度相对较低。这些γ射线可作为SPECT显像的信号源，可用于监测177Lu在体内的空间分布和代谢过程，为治疗剂量学估算提供基础数据。

表1 177Lu物理参数

2 177Lu-DOTATATE体内动力学

在推荐剂量(7 400 MBq)下，177Lu-DOTATATE的平均血药时曲线下面积(area under the curve, AUC)为41 ng·h·mL-1，平均最大血药浓度为10 ng/mL，平均分布体积为460 L。在给药后4 h内，177Lu-DOTATATE迅速被肾脏、肿瘤、肝脏、脾脏摄取，部分患者中脑垂体腺和甲状腺亦有摄取。

177Lu-DOTATATE在静脉输注结束时达最大血药浓度，此后随着血液中的177Lu-DOTATATE向组织内扩散分布及经肾脏排泄，血药浓度快速下降，此阶段血清有效消除半衰期为(3.5±1.4) h。177Lu-DOTATATE在体内分布达稳态后，其血药终末半衰期为(71±28) h。

177Lu-DOTATATE主要通过肾脏排泄清除，体内总药量清除在5 h内达44%，24 h内达58%，48 h内达65%。根据177Lu的物理半衰期和177Lu-DOTATATE 的终末半衰期，在注射177Lu-DOTATATE后14 d内，大于99%的药物将被清除。但是30 d后，仍可在尿液中检测到177Lu。

3 177Lu-DOTATATE治疗的放射防护

通常情况下，给予200 mCi177Lu-DOTATATE后，即刻测量在距患者1 m处的剂量率为20 μSv/h；在24 h内该水平降至小于10 μSv/h[6]。Levart等[7]针对177Lu-DOTATATE住院治疗和门诊治疗的辐射防护问题进行了系列研究，① 患者周围辐射剂量率的研究结果显示：177Lu-DOTATATE(Mallinckrodt提供)给药后0 h在腹中部右外侧0.1 m和1 m处的平均剂量率分别为407 μSv/h和20 μSv/h，5.2 h时两处的平均剂量率分别为258 μSv/h和13 μSv/h，18.1 h时两处的平均剂量率分别为148 μSv/h和7 μSv/h。② 患者体内177Lu存留率的研究结果显示：在早期使用177Lu-DOTATATE(Mallinckrodt提供)后18.1 h(住院治疗出院时间)时，体内177Lu存留约为36%，93.3 h时约为17%，114.6 h时约为14%，164.0 h时约有10%存留；而后期给药177Lu-DOTATATE(诺华子提供)后5.2 h(门诊治疗出院时间)时，体内177Lu存留约38%，18.2 h(住院治疗出院时间)时有24%。比较两药厂的177Lu-DOTATATE在18 h时的存留量，结果相差较大，表明不同药厂的177Lu-DOTATATE在体内的代谢有差异。

英国现行的放射防护法规要求，公众成员每年接受的辐射剂量限制在1 mSv，患者家属在5年内接受的剂量限制在5 mSv以下。这意味着患者家属可在1年内接受5 mSv的辐射剂量。

为了估计使用放射性药物的患者在离开医院后，对患者家属和公众成员产生的辐射剂量，Barrington等[8]就患者的社会接触时间作出以下假设。

(1) 患者每天在家属旁1 m处6 h，在0.1 m处8 h。

(2) 若患者是儿童的父母或主要看护人，根据儿童的年龄，采用以下接触模式：① 对于小于2岁的婴儿，患者每天有15次在距离婴儿0.1 m的地方，每次35 min；② 对于2～5岁的儿童，患者每天在儿童旁4 h(0.1 m处)和8 h(1 m处)。③ 对于5～11岁的儿童，患者每天在儿童旁2 h(0.1 m处)和4 h(1 m处)。

(3) 患者返回工作岗位后，每天将在距离同一同事1 m处工作8 h。

(4) 乘坐私人交通出院：患者坐在距离司机1 m处8 h，无其他乘客；乘坐公共交通出院：患者坐在距离其他乘客0.1 m处2 h。

Levart等使用双指数函数拟合患者体内177Lu分布随时间的变化，并结合Barrington等的社会接触时间假设条件，估计患者对家属、同事及公众所产生的辐射剂量(表2)。结果表明，若患者接受常规4个疗程的177Lu-DOTATATE治疗，除了乘坐私人交通外，住院和门诊患者对家庭成员和公众的辐射剂量都会超过英国的法规限值。

表2 患者家属和公众在患者每个治疗周期中受到的辐射剂量

Levart 等[7]依据英国法规限值，结合177Lu-DOTATATE常规4个疗程治疗，提出家人每个周期受照约束条件是不超过1 mSv，而公众受患者照射的年剂量限值是0.3 mSv。在此剂量限制条件下，使用迭代过程不断改变与患者接触时间长度并估算受患者照射的累积剂量，最终确定满足剂量限制条件的患者限制接触时间：18 h出院患者白天应限制接触伴侣，并进行分床睡眠15 d；治疗后休息4 d后上班；患者看护的2岁以下、2～5岁和5～11岁的儿童时，应在治疗结束后分别隔离16、13、9 d；5.2 h出院患者限制期增加1 d；乘私人交通不受限制，出院当天乘公共交通应限制在1 h以内。

4 国外177Lu-DOTATATE的治疗方式及出院要求

国外177Lu-DOTATATE的治疗方式及出院要求列于表3。自1997年世界上首例177Lu用于人体治疗以来，177Lu-DOTATATE的临床治疗经历了从早期的完全住院治疗到现在的住院和门诊治疗并存的过程。以英国国王学院医院为例[7]，177Lu-DOTATATE的临床治疗在2012年前均为住院治疗，2012年以后引入门诊治疗。

表3 欧美及亚洲国家177Lu-Dotatate的治疗方式及出院要求

2013年国际原子能机构(International Atomic Energy Agency， IAEA)对以177Lu-DOTATATE为代表的PRRT出台了《肽受体放射性核素治疗神经内分泌肿瘤实践指南》(practical guidance on peptide receptor radionuclide therapy (PRRNT) for neuroendocrine tumours)[9]。指南中指出：“在给药治疗后的几天里，部分放射性核素会从尿液中排出，体内的放射性核素水平随之下降，直到降到安全水平，即可出院。在大多数情况下，患者能够在24～48 h回家”。指南中并没有出院的具体条件。随后Zaknun 等十一位专家在IAEA、欧洲核医学协会(European Association of Nuclear Medicine, EANM)及美国核医学与分子影像学会(Society of Nuclear Medicine and Molecular Imaging, SNMMI)的支持下出台了《IAEA、EANM和SNMMI肽受体放射性核素治疗神经内分泌瘤联合实践指南》(《The joint IAEA, EANM, and SNMMI practical guidance on peptide receptor radionuclide therapy (PRRNT) in neuroendocrine tumours》)[10]，该指南中也未涉及患者出院的具体要求。

目前，在英国国王学院医院177Lu-DOTATATE 治疗分为门诊和住院两种[7]，门诊治疗通常在上午给药，下午出院，并且以最大限度地延后出院时间(一般8∶30(17∶00)；住院治疗通常在下午进行，患者在防护隔离病房过夜，第二天出院。Calais和Turner的研究[11]表明，在澳大利亚的监管框架内，门诊治疗可以接受。Olmstead等[12]已经证明了加拿大门诊治疗方案的安全性和可行性。目前，在澳大利亚、加拿大、印度等国均可采用门诊治疗[11-13]。美国2019年的专家共识推荐住院治疗和门诊治疗，绝大多数按照门诊治疗，但是根据患者并发症情况可选择留观一晚[4]。美国梅奥医学中心的经验表明，大多数患者在治疗后留观约6～8 h，即可正常出院，如果有医学并发症或排尿困难(尿失禁)，则需要在医院过夜[6]。德国慕尼黑大学附属医院[14]要求177Lu-DOTATATE住院治疗，根据辐射防护指南要求，治疗后必须在防护治疗单元(核医学病房)停留48 h以上。德国采取住院治疗方式可能是受德国医疗报销制度的影响。南非法规要求，放射性核素177Lu治疗患者的出院条件是必须在距离1 m处辐射剂量率低于25 μSv/h[15]。

5 国内现有标准中的相关要求

我国现有的法规标准《电离辐射防护与辐射源安全基本标准》(GB18871-2002)和《核医学放射防护要求》(GBZ120-2020)都对接受放射性药物治疗的患者出院后对家庭成员中的成人、儿童以及其他公众所辐射的剂量加以限制，在标准GB120-2020附录L中列出了部分核素治疗患者出院时体内放射性活度的要求，但177Lu未列入其中。故我国的相关法规标准还没有做出对177Lu核素治疗患者的出院要求。目前国内也没有关于177Lu治疗神经内分泌瘤的辐射安全指南或共识。

《电离辐射防护与辐射源安全基本标准》(GB18871-2002)和《核医学放射防护要求》(GBZ120-2020)中对患者出院提出了具体的剂量限值管理要求：对接受放射性药物治疗的住院患者，仅当其家庭成员中的成人所受剂量不能超过 5 mSv，其家庭成员中的儿童以及其他公众所受剂量不能超过 1 mSv，才能允许患者出院。这一限值显然是针对只需一次给药治疗的情况，对177Lu-DOTATATE常规要在8个月内进行4次给药治疗的情况，此限值应理解为4次给药累积总量，需按分摊到每次治疗的限量值进行出院管理。

另外，《核医学放射防护要求》(GBZ120-2020)在附录L中对受检者家人或探访者单次接触患者的剂量做出规定：a) 孕妇及3岁以下儿童应尽量避免接触接受核医学诊疗的患者或受检者；b) 3～10岁儿童每次接触的剂量应满足 D3～10≤1 mSv；c) 10 岁以上人员每次接触的剂量应满足D>10≤3 mSv。

在国家标准GBZ120-2020附录L收录的部分核素患者出院时体内活度的要求中，可看到各个核素的半衰期和在体内的代谢速率不一样，出院后对其他人造成累积照射剂量会不同。在这些核素中131I与177Lu最具有可比性，同样为治疗核素，有相近的物理半衰期。131I治疗分化型甲状腺癌的体内有效半衰期在10.7～22.3 h之间[16]，而177Lu-DOTATATE体内总药量清除在5 h内达44%，24 h内达58%，说明二者也有相近的有效半衰期。国标GBZ120-2020第7.2.1条中规定“接受131I治疗的患者，应在其体内的放射性活度降至400 MBq或距离患者体表1 m处的周围剂量率不大于25 μSv/h 方可出院，以控制该患者家庭与公众成员可能受到的照射”。根据文献中的数据显示，患者接受200 mCi 的177Lu-DOTATATE注射后即刻，距离其1 m处的剂量率为20 μSv/h[6-7]，5.2 h时(门诊治疗的出院时间)，1 m处的剂量率为13 μSv/h[7]。若按131I治疗患者的25 μSv/h出院要求，177Lu-DOTATATE注射后即刻出院也能满足要求。不过，与131I治疗不同的是，177Lu-DOTATATE常规治疗要在6个月内进行4次200 mCi剂量的治疗，这样若不限制患者出院后的活动，在1年内对家庭与公众造成的累计照射必会超过我国的法规标准要求。另外，虽然177Lu的γ射线能量及相对强度远比131I低，但β射线的数量与131I是相当的，在二者外照射剂量率(γ射线)相同的情况下，177Lu从尿中的排泄量会远超131I，故177Lu的出院要求也应考虑β射线对公共污水的污染。

6 小结

综上所述，国外已对177Lu-DOTATATE治疗的辐射安全进行了较多的研究及实践[6-7,11-13,15,17-18]。尽管各国的相关标准有所不同，但均是基于IAEA和国际放射防护委员会(International Commission on Radiological Protection，ICRP)的有关标准[19-21]。目前多数国家对177Lu-DOTATATE的治疗采用门诊为主的方式。国内可以借鉴国外经验，采取门诊治疗方式为主(在门诊留观5 h后可以出院，门诊留观区应具备衰变池等防护设施)，如果患者有医学并发症或排尿困难(尿失禁)，可能需要在医院过夜。出院时应对患者进行相应的放射防护告知，以尽可能减少患者出院后对家庭成员、儿童及公众的剂量照射。同时，国内应尽快开展相关研究，收集整理本土研究数据，特别是177Lu-DOTATATE的体内药代动力学特性及177Lu在体内的滞留资料，以尽早形成NETs的PRRT的辐射安全专家共识、指南和标准，推动神经内分泌瘤PRRT的临床研究及应用。