急性冠状动脉综合征合并快速眼动期阻塞性睡眠呼吸暂停患者的临床特点及相关因素分析△

李国庆，吴佳纬，马礼坤

（1.亳州市人民医院心内科，安徽亳州 236800；2.安徽医科大学附属安徽省立医院心内科，合肥 230000）

阻塞性睡眠呼吸暂停（obstructive sleep apnea，OSA）是一种临床常见的疾病，据估计全球有近10 亿人患有OSA［1］，而在心血管疾病患者中合并OSA 的比例高达30%～60%［2］。OSA 的主要特征是上呼吸道的完全或者部分的阻塞，这一特征导致机体出现间歇性缺氧、睡眠觉醒、交感神经兴奋以及肺动脉压的升高，进而诱发原发性高血压（高血压）、冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）、心律失常以及脑卒中［3-4］。正常的睡眠周期包含快速眼动期（rapid eye movement period，REM）以及非快速眼动期（non-rapid eye movement period，NREM），其中REM 睡眠占比约为25%，并发生在整个睡眠的后半段［5］。有研究表明，发生在不同睡眠周期的OSA，无论是阻塞的程度、持续时间，还是对心血管系统的影响上都是不同的［5-6］。需要指出的是，大部分的睡眠呼吸暂停发生在REM。在REM睡眠中，控制咽扩张肌的肾上腺素能和5-羟色胺能分泌减少，同时胆碱介导的颏舌肌活动也受到抑制［6-7］；这也就导致了上气道阻塞程度加深及阻塞持续时间的增加。因此，REM-OSA 相比NREM-OSA持续时间更长、程度更深、缺氧程度更重，进而造成更严重的交感兴奋和心脏不稳定［8］。既往研究显示，发生在REM 的OSA（REM-OSA）与糖耐量受损、高血压、动脉粥样硬化以及复合心血管事件密切相关［9-11］。急性冠状动脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）是一种严重的心血管疾病，尽管药物治疗及血运重建技术不断进步，但其病死率仍呈现上升趋势［12］；有研究表明OSA 与ACS 患者复合心血管事件独立相关［13］。目前，持续性呼气末正压通气（continuous positive airway pressure，CPAP）是针对OSA 的一线治疗方式，尽管现有研究显示CPAP 并不能改善ACS 患者的预后［14］，但这可能与患者使用CPAP 的时间多在前半夜有关，而REM一般发生在后半夜，针对该期对心血管系统影响更为明显的REM-OSA 并未得到有效干预［11］。目前，国内、外针对REM-OSA 和心血管疾病的研究相对较少，本研究通过收集ACS 患者的临床及睡眠相关资料，通过分析患者的临床资料特点，进一步探究其相关危险因素。

1 资料和方法

1.1 一般资料

选择2019 年5 月至2019 年12 月于安徽医科大学附属省立医院心内科住院的ACS 患者，所有患者均行冠状动脉造影检查以及WatchPAT 200TM睡眠呼吸监测。WatchPAT 200TM是一款获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准的便携式诊断设备，通过监测指端动脉搏动容积变化，反映睡眠呼吸事件引起的交感活性增强，从而判定呼吸事件及睡眠分期，可对睡眠呼吸暂停进行准确的筛查及检测［15-16］。

本研究的纳入标准如下：（1）入院诊断为ACS且年龄＞18 岁的患者；（2）入院后，愿意且能够配合完成睡眠呼吸监测的ACS 的患者。排除标准：（1）患者入院前已知合并有呼吸睡眠暂停综合征且接受气道内正压通气等相关治疗；（2）入院前已诊断有慢性肺部疾病（如慢性阻塞性肺疾病、支气管扩张、肺气肿等）的患者；（3）因合并其他疾病而需要长期应用镇静剂或肌松剂的患者；（4）合并有任何使预期寿命＜1 年疾病的患者；（5）因多种原因而无法配合完成随访的患者。（6）REM＜30 min的患者。

1.2 临床资料收集

收集所有患者的年龄、性别、身高、体质量、既往病史等基线资料。入院后采集：白细胞、红细胞、血小板计数、三酰甘油（triacylglycerol，TG）、总胆固醇（total cholesterol，TC）等在内的血液相关指标。并记录左心室舒张末期内径（left ventricle enddiastolic diameter，LVEDD）、左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）等在内的超声心动图指标。所有患者入院1～3 d 内使用Watch⁃PAT 200TM完成床边睡眠呼吸监测，记录呼吸频率、指测血氧饱和度；计算出快速眼动睡眠时间占睡眠总时间的百分比（REM%），氧饱和度小于90%的睡眠时间占总睡眠的百分比（TSaO2＜90%），最小的氧饱和度，呼吸暂停低通气指数（apnea hy⁃popnea index，AHI），REM-AHI，NREM-AHI。

1.3 诊断及分组标准

ACS 的诊断标准参照2011 美国心脏协会/美国心脏病学会不稳定型心绞痛/非ST 段抬高型心肌梗死指南［17］和中国急性ST 段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南［18］。根据REM-AHI 的水平，将患者分为两组：REM-OSA 组（REM-AHI≥15），NREM-OSA 组（REM-AHI＜15）。

1.4 统计学分析

应用SPSS 22.0 软件处理相关数据。正态分布的计量资料用（）表示，组间比较采用独立样本t检验；非正态分布的计量资料用中位数（四分位数）［M（P25～P75）］表示，组间比较采用非参数Mann-Whitney 检验。计数资料用［n（%）］表示，组间比较采用卡方（χ2）检验。相关性分析采用Spearman 秩相关检验，多因素回归分析采用二元Logistic 回归模型。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者基线资料比较

本研究中共纳入205 例ACS 的患者，其中NREM-OSA 组54 例（26.3%），REM-OSA 组151 例（73.7%）。REM-OSA 组患者的体质量指数（body mass index，BMI）高于NREM-OSA 组，差异有统计学意义（P=0.015）；两组患者的性别、年龄、收缩压、舒张压比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；此外，两组患者的并发症包括高血压病史、糖尿病史、心肌梗死病史、脑梗死病史、肾功能不全病史以及既往经皮冠状动脉介入治疗史比较，差异均无统计学差异（P＞0.05），详见表1。

表1 两组ACS 患者的基线资料比较［n（%），M（P25～P75），］

表1 两组ACS 患者的基线资料比较［n（%），M（P25～P75），］

注：UA=不稳定心绞痛；STEMI=ST 段抬高型心肌梗死；NSTE⁃MI=非ST 段抬高型心肌梗死；1 mmHg=0.133 kPa

2.2 实验室指标比较

REM-OSA 组患者的白细胞计数以及TG 浓度高于NREM-OSA 组患者，差异有统计学意义（P＜0.05）；而两组患者的血小板指数、肌酐、TC、低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein-cholester⁃ol，LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）浓度比较，差异无统计学意义（P＞0.05），详见表2。

表2 两组患者入院实验室检查结果比较［M（P25～P75），］

表2 两组患者入院实验室检查结果比较［M（P25～P75），］

2.3 两组患者睡眠呼吸监测结果比较

与NREM-OSA 组患者相比，REM-OSA 组患者的AHI、REM 时间比例、REM-AHI、NREM-AHI、氧减指数、呼吸紊乱指数以及氧饱和度低于90%占总睡眠时间比例均明显升高，差异有统计学意义（P＜0.001），见表3。

表3 两组患者睡眠监测资料结果比较［M（P25～P75），］

表3 两组患者睡眠监测资料结果比较［M（P25～P75），］

注：REM%=REM 占总睡眠时间的百分比；TSaO2＜90%=氧饱和度＜90%在总睡眠时间的占比

2.4 两组患者超声心动图指标结果比较

两组患者的左心房内径、LVEF 以及肺动脉压比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。然而，REMOSA 组患者的LVEDD 明显高于NREM-OSA 组，差异有统计学意义（P=0.007），见表4。

表4 两组患者超声心动图检查结果比较［M（P25～P75）］

2.5 多因素回归分析结果

在单因素回归分析中，TG、白细胞计数、BMI、LVEDD 是REM-OSA 的重要危险因素；上述变量纳入二元Logistic 模型进行多因素回归分析发现，TG（OR=1.779，95%CI：1.149～2.755，P=0.010）、LVEDD（OR=1.057，95%CI：1.001～1.115，P=0.045）是REMOSA 的独立危险因素。

3 讨论

ACS 是冠状动脉粥样硬化心脏病的一种特殊亚型，其临床症状更重，冠状动脉的病变程度往往更为复杂，预后更差，且合并有OSAS 的比例更高［19］；需要指出的是，CPAP 作为OSA 的一线治疗手段，尽管有研究表明其并不能改善OSA 合并ACS 患者的临床预后［14］，但这可能与REM-OSA有关。而目前针对冠心病合并REM-OSA 的研究较少。本研究通过分析ACS 患者的临床基线资料发现，与NREM-OSA 患者相比，合并REM-OSA 的ACS 患者的BMI、白细胞计数、TG 及LVEDD 均明显升高。TG、LVEDD是ACS患者合并REM-OSA 的独立危险因素。

既往有研究显示，REM-OSA 与高血压、高脂血症、动脉粥样硬化及心血管预后密切相关［10-11，20-22］。REM-AHI≥15 是代谢综合征的潜在预测因子［23］；同样，Acosta-Castro 等［24］发现，REM-AHI≥20 与代谢综合征独立相关；这些研究均证实了REM-OSA在代谢功能障碍中的潜在作用。尽管本研究结果并未显示REM-OSA 与代谢综合征直接相关，但通过分析两组患者的基线资料发现，相较NREMOSA 组患者，REM-OSA 组患者上午BMI、TG 更高。这与Shechter 等［25］研究一致。后者研究发现，BMI也是OSA 以及代谢综合征的主要危险因素，减重能够改善肥胖患者的代谢综合征以及REM-AHI。肥胖往往会继发肺容量的减少、机械负荷的增加以及上呼吸道狭窄而进一步诱发及加重OSA。上述过程又可进一步加重间断性缺氧和睡眠片段化，导致机体交感神经兴奋、氧化应激及炎症反应的激活，并加重脂肪组织的炎症程度，从而诱发机体代谢功能的紊乱［26］。基于REM 独特的生理特性，有关BMI 与REM-OSA 有待更多的研究进一步证实。

本研究中发现TG 是ACS 患者合并REM-OSA的独立危险因素。我们分析这也与OSA 及REM独特的生理特性相关。OSA 的严重程度与血脂水平独立相关［27］，间歇性缺氧、睡眠破碎、炎症以及氧化应激等均可导致脂质代谢的异常［26］；且OSA 能够引起甲状腺及生长激素的变化进而影响脂质代谢［28-29］。此外，夜间生长激素、皮质醇以及甲状腺素的生成在REM 和NREM 期是存在差异的［28］；REM 交感神经的活性更强、睡眠呼吸暂停的时间更长、缺氧更重；这种缺氧及交感神经异常兴奋的增加可能进一步加重脂代谢的异常。

OSA 可通过交感神经的异常兴奋、胸廓起伏等因素影响心肺血流动力学，导致进行性的左心室功能障碍［30］。韩静等［31］纳入767 例ACS 患者，发现中重度OSA 组（AHI≥15）的LVEDD、室间隔厚度以及左心房、右心房内径明显升高，认为中至重度的OSA 是ACS 患者心脏重构的危险因素；此外，有研究发现在左心室整体功能正常的新确诊的OSA 患者中，其左心室舒张功能及区域纵向收缩功能已明显受损［32］。上述结果均提示，OSA 与心脏重构密切相关。本研究发现合并REM-OSA 的ACS 患者的LVEDD 明显高于不合并REM-OSA 的患者，差异具有统计学意义（P＜0.05）。并且回归分析结果显示，LVEDD 是ACS 患者合并REM-OSA的独立危险因素。考虑到REM-OSA 独特的生理特征，其可能通过更明显地影响心肺血流动力学从而影响心脏收缩及舒张功能，导致左心室结构的早期改变。

本研究作为单中心横断面研究，存在一定的不足：（1）研究纳入样本量较少；（2）未排除NREM-OSA 的影响；（3）未进行后期心血管终点事件的随访。未来还需要更大样本量的多中心队列研究进一步证实。