母乳喂养降低乳腺癌发病率及其机制的研究进展

陈禹龙，耿永芹，姜朋丽，刘 斌，姜 义

(吉林大学第二医院 乳腺外科，吉林 长春130041)

2020年12月全球癌症(GLOBOCAN)发布的最新数据显示：乳腺癌首次超过肺癌成为女性最常见的癌症，同时乳腺癌也是导致女性恶性肿瘤死亡的首要原因[1]。我国作为全球人口大国，乳腺癌同样也成为了中国女性因患癌症而死亡的主要原因[2]。既往的研究表明：不同的生殖因素可以影响不同的乳腺癌分型。而众多生殖因素中，母乳喂养作为易于人为调节的一项影响因素，始终是一个研究的热点问题。本文针对母乳喂养模式及喂养时长对各型乳腺癌发病率的影响及其机制进行综述，旨在呼吁我国产妇母乳喂养，通过提高母乳喂养率及母乳喂养持续时间，降低乳腺癌的发病率。

1 乳腺癌及其分型概述

人们对于乳腺癌的认识，已经从单一的脏器疾病转换为了一种全身性的、与体内内分泌水平相关的疾病[3]。以往研究表明：在导致乳腺癌发生发展的众多因素中，最主要的原因是由于乳腺组织对于雌激素的接触过多[4]，而由于雌激素在体内的代谢物具有遗传毒性，其诱导的突变可导致异常的细胞增殖，而后通过各种过程促进癌症的发展。根据《圣加仑早期乳腺癌一期治疗国际专家共识》，通过体内不同的激素受体表达水平将乳腺癌进行分型，是目前国际上最常用的分型标准，即Luminal A、 Luminal B、三阴性乳腺癌(TNBC)和HER-2过表达型乳腺癌[5]，其中，Luminal A和Luminal B又统称为激素受体阳性乳腺癌。乳腺癌具有异质性，不同的分子亚型也往往伴随着独特的危险因素，目前研究乳腺癌亚型不同的危险因素主要有：初潮年龄、绝经年龄、孕次、产次、初次受孕年龄及母乳喂养等，其中母乳喂养对于不同分子亚型乳腺癌的研究近几年取得了新的进展。

2 母乳喂养的三种分类

母乳喂养分为纯母乳喂养(完全母乳喂养)、不完全母乳喂养以及从未母乳喂养的三种分类。纯母乳喂养被定义为母乳喂养，除了药物或维生素外，没有补充任何液体或固体食物；不完全母乳喂养是指除母乳外可以补充其他食物包括果汁、配方奶粉、其他牛奶、其他液体或固体食品[6]；从未母乳喂养是指从未哺乳，一直用其他喂养方式替代。

3 母乳喂养与乳腺癌的相互联系

3.1 母乳喂养降低乳腺癌发病率的机制

以往研究共同的结论是母乳喂养可以降低女性患乳腺癌的发病风险，但其分子机制仍未完全明确。Unar-Munguia M[6]等发现母乳喂养可以促进乳腺细胞的分化，防止基因突变，降低乳腺组织对雌激素等致癌因素的敏感性，从而降低乳腺癌的发病率；Fortner RT[7]等发现女性怀孕和哺乳后乳腺组织会经历退化，而这种退化过程与肿瘤内环境极其相似，母乳喂养可以延迟这一过程，从而降低妇女患乳腺癌的风险；Langton CR[8]等报道：长期母乳喂养可以出现排卵抑制，通过减少女性一生中排卵周期的次数，起到降低致癌内源性激素(如雌二醇和孕酮)促有丝分裂效应终生暴露的作用；此外，母乳喂养期间会导致母亲体内激素水平的改变，Zhou Y[9]等发现母乳喂养和非母乳喂养妇女产后体内激素环境有所不同，母乳喂养会降低女性的血清胰岛素浓度和转化生长因子-β的表达，这些激素水平的改变都与乳腺癌的发生相关；母乳喂养还可以通过哺乳的物理刺激机制降低循环雌激素的水平。各种喂养模式中，纯母乳喂养对于乳腺癌的保护作用最为强烈。Sangaramoorthy M[10]等报道：纯母乳喂养的妇女比非纯母乳喂养的妇女有更高的哺乳频率、更长的产后闭经时间、更低的循环雌激素水平、需要更多的能量、动员更多的脂肪和更好的乳腺癌防护作用。Romieu[11]等发现延长母乳喂养的时间，可以降低雌激素/孕酮对乳腺组织的周期性影响，从而防止乳腺癌的发生。

3.2 母乳喂养对于乳腺癌发病率的影响

一方面，很多研究证实母乳喂养可以降低经产妇患乳腺癌的风险。有研究发现：母乳喂养对于没有乳腺癌家族史的人群，具有显著的保护作用(P=0.034)[12]。Unar-Munguia M[6]等证实增加任何模式的母乳喂养累计持续时间都可以降低经产妇患乳腺癌的风险，同时也发现纯母乳喂养对乳腺癌的发生具有最强的保护作用。Almasi-Hashiani A[13]等通过生殖因素对乳腺癌发生风险的因果效应研究，发现由于缺乏母乳喂养而导致乳腺癌发生的患者占到了患者总数的27.3% (RR=1.8,95% CI 1.3-2.5)。Vishwakarma G[14]等发现，相比母乳喂养，从未母乳喂养人群患乳腺癌的风险大大提高(OR=3.69,95% CI 1.70-8.01;P<0.001)。Victoria CG[15]等发现，母乳喂养的时长总和每增加12个月(包括多胎母乳喂养叠加)，浸润性乳腺癌的发病率就会降低4.3%，而延长母乳喂养时间，乳腺癌的死亡率可以降低30%。Figueroa JD[16]等报道：对于50岁以上的人群来说，曾经有1年以上母乳喂养时长可以在很大程度上避免乳腺癌的发生(P=0.07)。Dydjow-Bendek DA[17]报道：母乳喂养<3个月或从未母乳喂养的人群，患乳腺癌的风险会相对增加(OR=2.3,95% CI 1.52-3.5)。母乳喂养超过12个月可以有效避免乳腺癌的发生(OR=4.64,95% CI 2.97-7.26)[18]。

另一方面，也有研究与上述观点不同。Romieu I[19]等通过病例对照的方法研究生殖因素与乳腺癌之间的关系，最后表明母乳喂养与乳腺癌发病风险之间无关。Takeuchi T[20]等研究表明，尚未发现母乳喂养与乳腺癌之间存在具有统计学意义的关联。

4 母乳喂养与乳腺癌分型的研究

4.1 母乳喂养与激素受体阳性乳腺癌的关系

Turkoz FP[21]等对白人女性进行调查，通过将乳腺癌患者按照不同亚型分组，研究生殖因素与不同亚型乳腺癌之间的联系，最终发现母乳喂养可以保护激素受体阳性乳腺癌患者(OR=0.74,95% CI 0.53-1.04；P=0.04)。Giudici F[22]等进一步将激素受体阳性乳腺癌患者分成了Luminal A和Luminal B两组进行分析，并将受试者按照年龄匹配进行对照分析，得出结论:母乳喂养超过12个月可以预防Luminal B型乳腺癌的发病，但对于Luminal A型乳腺癌则没有影响(P=0.002)。Wang[23]等对亚洲女性进行了调查，目的是探究生殖因素与乳腺癌亚型之间的关系，研究将乳腺癌患者按照不同亚型进行分组分析，发现：对于母乳喂养≥12个月的人群，尤其是≤40岁的经产妇，母乳喂养可以有效降低Luminal B型乳腺癌的发病风险(P<0.05)。

4.2 母乳喂养时间与TNBC的关系

Ma H[24]等研究发现，母乳喂养6个月或更长时间，可以降低20-44岁经产妇患TNBC的风险，相比从未母乳喂养患者来说降低了82%(OR=0.18,95% CI 0.07-0.46);其团队还发现母乳喂养的时间延长一年可以降低31%的TNBC发病风险(OR=0.6995,95% CI 0.50-0.96)。Fortner RT[7]等通过一项前瞻性研究，发现无论母乳喂养时间长短，都仅降低TNBC的发病率，而与其他亚型乳腺癌无关；当研究仅限于经产妇时，发现母乳喂养与激素受体阳性乳腺癌发病率的增加有一定的关系。多项研究证实，女性产次的增加会导致其患TNBC的风险显著增加，但母乳喂养可以显著增降低这种由产次带来的风险[16,25]。

Romieu I[26]等在探究不同乳腺癌亚型病因差异中，发现母乳喂养前6个月可以降低激素受体阳性乳腺癌的发病率，当母乳喂养超过12个月可以同时降低TNBC及激素受体阳性乳腺癌的发病率。Li[27]等通过研究生殖因素与乳腺癌分子亚型之间的关系，发现缺乏母乳喂养会导致女性患激素受体阳性乳腺癌和三阴性乳腺癌的风险增加。研究发现相对于从未母乳喂养过的经产妇和未产妇，母乳喂养与激素受体阳性乳腺癌发生无关(HR=0.99,95% CI 0.94-1.05)，而可以降低激素受体阴性乳腺癌和TNBC的发病风险(HR=0.83,95% CI 0.75-0.92)[7]。

4.3 母乳喂养与HER-2过表达型乳腺癌的关系

Rojas-Lina E[28]等选取了拉丁美洲部分地区的乳腺癌患者来评估与生殖因素相关的乳腺癌分子亚型以及妇女内源性雌激素积累暴露指数的相关性，研究按照年龄和居住地进行对照，发现延长母乳喂养时间还可以降低HER-2过表达亚型乳腺癌的发病率。有研究报道：缺乏母乳喂养使得乳腺组织中FOXA1基因高表达，进而发生基因甲基化导致HER-2过表达型乳腺癌的发生，而母乳喂养则可以避免这种基因甲基化带来的影响(P=0.11)[29]。

5 小结与展望

母乳喂养作为易于改变的乳腺癌发病影响因素，可调节母亲体内激素水平以及激素代谢情况，与乳腺癌发生发展的病理生理学机制有关，且对降低乳腺癌的发病率起到至关重要的作用。未来可根据母乳喂养方式的种类建立不同的乳腺癌发病风险的分级模式，从而个体化制订乳腺癌筛查方案。建议更多女性产后进行母乳喂养并延长母乳喂养时间，这将有助于降低乳腺癌的发病率。