CRP、PCT、HBP在脓毒症中的预后价值

刘福星　黄渊旭　黄大元

摘要：脓毒症进展迅速，且破坏性极大，对人民群众的生命财产保障带来了巨大的危害，目前已有多种生物学标志物能对脓毒症早期进行预测并对预后进行评估，但缺乏特异性。综述肝素结合蛋白（HBP），降钙素原（PCT），C-反应蛋白（CRP）独自与结合检测时对脓毒症预后的评估。

关键词：脓毒症，肝素结合蛋白，降钙素原，C-反应蛋白

脓毒症是由于人体发生急剧的感染，失去了對内环境的控制，从而引起多脏器进行性衰竭的一种感染病理状态，是导致重症监护病房（ICU）患者死亡的主要原因，约有 6 ～54%的监护室病人发生了重度的脓毒症，对各国的医疗卫生系统安全带来了巨大负担。经过各界不懈的努力，以及治疗手段的更新，脓毒症病人的治疗已经有了很大的进步，但仍然有30%～50%的病人因其丧命。故尽早对该病进行监测，有非常大的意义。脓毒症诊断的金标准为血培养，在致病菌产生的早期就能够对细菌进行检测，但其检验的结果很容易受到相关因素的干扰。此外，感染标志物能在发病初期对脓毒症进行评估，现阶段发现有数百种的标志物能在脓毒症初期进行监测，如降钙素原、肝素结合蛋白、CRP等，因其特异性均不高，故生物标志物要在临床实践中有价值，必须能够提供特定的、临床相关问题的答案，而不仅仅是一般意义上的诊断或预后价值。临床上对脓毒症的研究主要集中在CRP、PCT等生物标志物，近期对肝素结合蛋白（HBP）在脓毒症中相关研究也有一定的报道，为了更好的对其预后进行评估，本文对三者单独及联合的作用进行分析。

1、C-反应蛋白对脓毒症预后价值的评估

C-反应蛋白是一种进化保守蛋白，存在于所有的生物体内，人类CRP是一种急性期血浆蛋白。CRP在肝细胞内发生转录，以应对炎症细胞的发生，尤其对白介素6更敏感。CRP在感染后6～8小时开始发病， 36～50小时达到峰值，半衰期为19小时，并由肝脏代谢清除。年龄、性别、吸烟、体重、血脂和血压等因素可能改变CRP的数值，正常人CRP值约为0.08mg/ml，在炎症及感染时表达升高，严重感染时指标可上升1000倍，在阑尾炎、胆囊炎、胰腺炎等感染性患者监测CRP均有所升高，且有一定的特异性及敏感性。CRP的早期研究结果有时不明确，甚至相互矛盾，原因在于其异构体不同，五聚体蛋白质即为天然CRP（nCRP），5个相同的非共价结合为包含了200个氨基酸长的亚基，其相互重叠为盘状，分子量23千道尔顿。这些亚基中心孔周围的相同方向上，两层β片的典型凝集素褶皱并排在周围。CRP介导的炎症和宿主对感染反应的关键领域包括补体途径、凋亡、吞噬、NO释放和细胞因子的产生。在多个方面都可以观察到nCRP分解为游离亚基。金斯利等发现感染的所有患者CRP都会上升，但其不能分辨是具体哪一类型的感染，感染导致CRP水平升高，而不能确定感染类型。但若能够识别特定感染类型的生物标记物则可能有助于指导更有针对性的抗生素治疗。在开始使用抗生素后的最初48小时内，血清CRP水平变化可以帮助评估对最初抗菌治疗的反应。

2、降钙素原对脓毒症预后的评估

• ，是由穆莱克等人首次解释的，未发生感染时值小于0.05ng/ml，其在细菌病原体中表达上调，而在病毒感染中作用相反 。PCT可以用于指导抗生素治疗，动态监测PCT发现当其至少减少了3/4或者浓度低于0.5ug/L就能指导抗生素的停用。PCT的应用能降低抗生素的耐药，并提高了生存率，在发生细菌感染的6-12小时内会有所上升，当发生脓毒感染时，发病的2-4小时中其会有所增加，PCT的半衰期为20-24小时，因此当抗生素治疗有效时，PCT水平可以在24小时内相应的下降50%，在脓毒感染时，降低的比CRP还要迅速。PCT水平对脓毒血症患者病情的严重程度判断及疗效评估具有较大价值，其诊断感染的特异性高达81%～100%，敏感性高达86% 一97%，一项Meta分析对PCT在脓毒症中的诊断和预后价值作用统计时，发现在持续监测脓毒症患者血液中的PCT时，其浓度上升的幅度与其发生的死亡率有很大的相关性。2021年安东尼乌等人结果得出感染相关不良事件发生率为7.2%，28天死亡率15.2%，PCT组和标准护理组对比，抗生素治疗的中位时间分别为5和10天（P < 0.001）。PCT组的住院费用也降低了，说明PCT能够更好的指导抗生素使用，缩短住院时间，并能够对死亡率做出一定的预见。有荟萃分析提示，PCT跟CRP在脓毒症中具有中等程度的意义。PCT与CRP相比较，前者的可靠性和特异性意义更强。

3、HBP对脓毒症预后价值的评估

• 是一类抗炎蛋白，大部分在分泌颗粒以及嗜天青颗粒内，是中性粒细胞（NE）产生的，是沙夫特等找到并纯化出来的，在多个天冬氨酸残基上均有活化点，潘立萍等研究发现HBP无酶水解功能，原因考虑为其活化点经丝氨酸等取代，但可以同胰蛋白酶抑制剂结合，HBP催化中心同样可以与其发生反应。郑浩等总结发现，肝素结合蛋白能在脓毒症病人发生休克时进行检测，并能提高其诊断的可靠性，其浓度的改变能够对不同细菌的诊断和预后进行评估，脓毒症的尽早诊断及干预能够提高其生存率。一般情况下，正常人血里的HBP浓度低，当机体处于感染阶段时，感染菌大量入血，NE急剧活化，从而释放HBP，导致HBP含量大量升高， 林邦德等研究发现，当其监测指标小于15ng/ml时，其对疾病治疗的价值不大。杨涛等研究发现，HBP在对细菌感染进行检测时，有良好的预后和鉴别特性，灵敏度及特异性强，可以更早对脓毒血症预测，并与病情危险程度一致。王念实验发现，细菌感染是致脓毒症最基本的病因，但其他相关类型的感染，也是其感染的病因之一。奥诺雷 发现，HBP在诊断脓毒症时意义很高。在检测最严重的脓毒症患者时表现出良好的预后和鉴别特性。HBP不仅仅能在中性粒细胞激活时发生作用，在细胞外环境中，其同样能够发生反应，血管内皮细胞（EC）是HBP首先作用的靶细胞，HBP可以提升内皮细胞通透性，对感染进行监测，其在未发生休克患者中已开始升高，当发生休克时，则升高更加明显。因此，HBP在脓毒症发生血压下降的初始阶段的意义较乳酸及APACHEII评分更强，作为一种新的生物标志物，HBP与碱剩余或序贯器官衰竭估计评分同时作用时可以增加对其在休克时的可靠性。2019年国内一项前瞻性队列研究发现，HBP对脓毒症的敏感性是84.9%，特异性78.3%。阳性预测值 94.0%，阴性预测值 65.9%。若HBP≥103.5 ng/mL时，休克者上述特性仍有很大的价值。HBP在人体的作用原理及对社会价值的影响还有很大的提升。

4、CRP、PCT、HBP联合作用对脓毒症预后价值的评估

1. 、PCT是迄今为止最广泛使用和研究的生物标志物。两者在脓毒症期间都有短暂的增加，但足够长的时间允许检测，反映了实时的反应。很多实验表明PCT及CRP能帮助提高脓毒症的可靠性，且前者效果更佳，但这并不意味着其诊断性效果完全依赖于PCT，在很多其他环境中，可能也会影响其浓度的变换。PCT与CRP类似，可能更有利于脓毒症的排除，而不是诊断，多种感染标志物同时监测对脓毒症的排除效果更佳。HBP则能够在感染早期就开始上升，且上升指标有病情严重程度有关，将生物标志物面板与临床信息结合在对脓毒症预后及严重程度紧密相关。韩柴飞等研究发现，脓毒症组SOFA评分、APACHEII评分和28 d病死率均高于于SIRS组，HBP与CRP及PCT相比，其敏感性不如后者，三者联合作用可对脓毒症进行补充，综上所述，三者联合作用对特异性、敏感性及预后优于三者单独作用的任意一种。

5、展望

参考文献：

[1]贺小丽， 李德渊， 乔莉娜，等.， 脓毒症流行病学及预后的研究进展[J]. 中华危重病急救医学. 2018. 30. 486-489.

[2]陈晓波，张雪松， PCT联合血培养在诊断脓毒症中的应用[J]. 当代医学. 2021. 27 7. 87-89.

[3]刘瑶，黄勋， 脓毒症相关生物标记物的研究进展[J]. 中华医院感染学杂志. 2016. 26 18. 4318-4320.

[4]Papafilippou L， Claxton A， Dark P， et al.， Nanotools for Sepsis Diagnosis and Treatment[J]. Advanced healthcare materials. 2021. 10 1. e2001378.

[5]Pathak A，Agrawal A， Evolution of C-Reactive Protein[J]. Frontiers in immunology. 2019. 10. 943.

[6]慕婉晴，顧国嵘， 降钙素原（PCT）在脓毒症临床诊断治疗中作用的研究进展[J]. 复旦学报（医学版）. 2019. 46 1. 103-107.

[7]李洲山，程丹， 降钙素原异常升高预警早期脓毒血症的临床诊治分析[J]. 内科急危重症杂志. 2021. 27 1. 86-88.

[8]蔡高平， 杨旭凯， 杨成，等.， 肝素结合蛋白在感染性疾病早期诊断中的研究进展[J]. 中国医药. 2021. 16. 313-316.

[9]易晓榕，桂晓美， 肝素结合蛋白用于诊断脓毒血症的研究[J]. 实验与检验医学. 2017. 35 5. 654-657.

[10]潘立萍， 苏冬菊， 鲍永霞，等.， IL-17、IL-10及HBP变化与AECOPD感染程度关系的研究进展[J]. 东南大学学报（医学版）. 2017. 36. 272-275.

[11]郑浩， 逯自明，庞萌， 甲硫腺苷及血浆肝素结合蛋白在新生儿脓毒症早期诊断及死亡风险评估中的价值研究[J]. 天津医科大学学报. 2020. 26 2. 163-165，174.

[12]白石， 尿液肝素结合蛋白联合内毒素在尿路感染诊断中的价值[J]. 医学临床研究. 2021. 38 1. 136-138.

[13]刘春峰，张铁凝， 2016国际脓毒症和脓毒性休克管理指南——需要关注的变化[J]. 中国小儿急救医学. 2017. 24 7. 512-516.

[14梁英健， 李鑫， 张晓娟，等.， NF-κB在脓毒症血浆诱导的内皮细胞损伤和凋亡中的作用[J]. 中国病理生理杂志. 2013. 29. 1508-1511.

[15]杨涛， 张瑜，徐少华， 肝素结合蛋白在感染性疾病中的应用现状[J]. 检验医学与临床. 2021. 18 6. 853-855，864.

[16]王亮，马晓春， 肝素结合蛋白的结构和功能特点及其在脓毒症中的作用[J]. 中华危重病急救医学. 2014. 26 3. 200-203.

[17]刘艺， 马林沁，吴彩军， 肝素结合蛋白联合SOFA评分对老年脓毒症患者预后的早期预测价值[J]. 中华急诊医学杂志. 2020. 29. 1613-1617.

[18]陈燕，杨轶轩， 肝素结合蛋白在脓毒症中的应用研究进展[J]. 世界最新医学信息文摘（连续型电子期刊）. 2020. 20 16. 36-37，39.

[19]柴韩飞， 谢海波， 杜晓红，等.， PCT、CRP和HBP对脓毒症的诊断及预后评估价值[J]. 现代实用医学. 2021. 33. 617-619.