妊娠期维生素D水平与复发性流产患者妊娠结局的关系

黄月红 范光琴 张研琳

[摘要] 目的 探讨妊娠期维生素D[血清25（OH）D]水平与复发性流产（RSA）患者妊娠结局的关系。方法 选取深圳市龙华区中心医院在2019年3月至2020年6月确诊并治疗的50例RSA患者作为病例组;同时在同期选取50名未合并相关不良孕产史的女性作为对照组。比较两组血清25（OH）D水平及差异，不同血清25（OH）D水平分组下的妊娠合并症及不良妊娠结局。 结果 病例组血清25（OH）D平均水平为（34.22±6.53）ng/ml;与对照组血清25（OH）D平均水平（65.24±12.62）ng/ml比较更低（P<0.05）。随着血清25（OH）D水平的不断降低，发生细菌性阴道病、胎儿窘迫、流产的比率持续升高，差异有统计学意义（P<0.05）;妊娠期糖尿病、妊娠期高血压、剖宫产及贫血的发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。结论 血清25（OH）D水平的降低可增加RSA患者发生细菌性阴道病、胎儿窘迫、流产的比率，提示或许可能通过给予RSA患者补充维生素D来改善并提高患者的妊娠结局。

[关键词] 妊娠期;维生素D;血清25（OH）D;妊娠结局

[中图分类号] R714          [文献标识码] B          [文章编号] 1673-9701（2022）06-0056-03

[Abstract] Objective To investigate the association of the levels of vitamin D （serum 25[OH]D） during pregnancy and the pregnancy outcome of patients with recurrent miscarriage （RSA）. Methods A total of 50 RSA patients who were diagnosed and treated in Shenzhen Longhua District Central Hospital from March 2019 to June 2020 were selected in the case group; at the same time， 50 women who did not have associated adverse pregnancy and childbirth history were selected in the control group during the same period. The serum 25（OH） D levels and differences between the two groups were compared， and pregnancy complications and adverse pregnancy outcomes were compared under different serum 25（OH） D levels. Results The average level of serum 25（OH）D in the case group was （34.22±6.53） ng/ml; compared with the control group， the average serum 25（OH）D level of （65.24±12.62） ng/ml was significantly lower （P< 0.05）. With the continuous decrease of serum 25（OH）D level， the incidence rate of bacterial vaginosis， fetal distress， and miscarriage continued to increase， and the differences were significant （P<0.05）; there was no statistically significant difference in the incidence of gestational diabetes， gestational hypertension， Cesarean section and anemia （P>0.05）. Conclusion The decrease of serum 25（OH）D level can increase the rate of bacterial vaginosis， fetal distress， and miscarriage in RSA patients; it suggests that it may be possible to give RSA patients vitamin D supplementation to improve and enhance the pregnancy outcome of patients.

[Key words] Pregnancy; Vitamin D; Serum 25（OH）D; Pregnancy outcome

復发性流产（recurrent spontaneous abortion，RSA）主要指的是自然流产超过（包括）2次[1]。临床研究指出，导致RSA发生的可能病因包括母体内分泌异常、染色体异常等;但是也有部分RSA患者可能上述致病原因均无异常，未能明确其发生的原因，因此探讨未知原因导致的RSA成为产科临床中的一个研究重点及热点[2]。随着临床研究的不断深入，发现在胚胎种植的相关免疫调节过程当中，维生素D扮演着重要角色并发挥作用;充足的维生素D可以使体外受精的成功比率显著提高[3]。但是目前较少见有关RSA与维生素D之间的相关研究。维生素D中的活性成分为25-羟维生素D[25-hydroxyvitamin D，25（OH）D]，本研究主要探讨RSA患者体内表达的血清25（OH）D水平情况及不同血清25（OH）D水平下的妊娠结局，特选取深圳市龙华区中心医院在2019年3月至2020年6月确诊并治疗的50例RSA患者，现报道如下。

1资料与方法

1.1一般资料

选取深圳市龙华区中心医院在2019年3月至2020年6月确诊并治疗的50例RSA患者作为病例组。纳入标准：①自然流产次数≥2次（流产发生在妊娠28周前）;②孕龄6～18周;③年龄20～35岁;④夫妻染色体核型检查结果提示无异常者;⑤经彩超检查结果提示，未合并生殖道相关器质性病变者;⑥未合并生殖道感染者;⑦既往未合并内分泌疾病史者;⑧近90 d未使用维生素D、免疫调节剂及相关影响内分泌的药物者;⑨男方精液检查提示正常;⑩患者均知情研究;且医院医学伦理委员会知晓并同意本研究（批件号：2019-030-02）。

同时在同期选取50名未合并相关不良孕产史的女性作为对照组。对照组女性可以有正常分娩史。对照组年龄20～40岁，平均（29.24±2.16）岁;平均月经周期（29.31±2.42）d;平均体质量指数（22.65±2.62）kg/m2;平均孕龄（13.53±2.18）周;病例组50例，年龄20～40岁，平均（29.37±2.08）岁;平均月经周期（29.56±2.67）d;平均体质量指数（22.74±2.24）kg/m2;平均孕龄（13.46±2.29）周。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。见表1。

1.2方法

抽取两组12 h空腹静脉样本血液约3 ml，用不含内毒素及热原的试管对血液样本进行保管，避免刺激细胞，常规离心（3000 r/min，10 min），分离血清。分装后冻存（-20℃）待统一检测;检测方法：酶联免疫吸附（ELISA）法。

1.3观察指标

①比较两组血清25（OH）D水平及差异;②比较不同血清25（OH）D水平分组下的妊娠合并症及不良妊娠结局。依据内分泌学会临床实践指南[4]当中的相关内容，血25（OH）D水平>100 ng/ml定义为充足组;血清25（OH）D水平为30～100 ng/ml定义为正常组;血清25（OH）D水平为20～29 ng/ml定义为欠当组;血清25（OH）D水平为10～19 ng/ml定义为不足组;血清25（OH）D水平为<10 ng/ml定义为缺乏组。本研究中50例RSA患者依据上述分組依据进行分组，正常组5例，欠当组13例，不足组16例，缺乏组16例。

1.4统计学方法

采用SPSS 23.0统计学软件进行数据分析，计量资料用均数±标准差（x±s）表示，两组间比较采用t检验;计数资料采用[n（%）]表示，组间比较采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1 两组血清25（OH）D水平及差异

病例组的血清25（OH）D平均水平为（34.22±6.53）ng/ml;与对照组血清25（OH）D平均水平（65.24±12.62）ng/ml比较更低（t=16.526，P<0.05）。

2.2 不同血清25（OH）D水平分组下的妊娠合并症及不良妊娠结局

随着血清25（OH）D水平的不断降低，发生细菌性阴道病、胎儿窘迫、流产的比率持续升高，差异有统计学意义（P<0.05）;妊娠期糖尿病、妊娠期高血压、剖宫产及贫血的发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表2。

3讨论

通过检测血清25（OH）D水平可以评估体内的维生素D状态，其主要反映的是总补充剂及食品中和皮肤产生的维生素D之和[5]。生命周期中十分重要的一项影响内容就是妊娠期过程中的维生素D状态。主要原因是在这一时期，胎儿的发育来源仅仅能够依赖母体的维生素D含量[6]。维生素D受体主要存在于相关靶组织中，如肾脏、甲状旁腺及骨骼，对机体的骨骼及钙代谢产生调节作用[7]。同时维生素D受体在很多免疫细胞中也广泛存在表达，如抗原递呈细胞、自然杀伤细胞、B细胞及T细胞等[8]。机体的免疫反应能够通过表达T细胞受体或使树突状细胞活化来实现调节，因此，维生素D可以发挥免疫调节的作用[9]。

在正常妊娠过程中，母体的适应性免疫系统会被明显抑制，同时又会相对刺激到先天性的免疫系统。而在母胎界面当中上述改变利于机体产生免疫耐受，还可以有效地预防胎儿排斥。在机体维持适当炎症反应水平中，1，25（OH）2VD3发挥十分重要的作用。在全世界范围内，普遍存在着妊娠期维生素D缺乏现象，还有研究指出，RSA与低VD水平之间存在关系。维生素D受体及在子宫内膜和蜕膜VD代谢中参与的酶，也充分证实在生殖健康中维生素D的重要作用。维生素D可能通过发挥免疫调节作用，对成功植入及怀孕产生促进作用。母体宿主会因为妊娠而受到独特性的免疫攻击，而主要的免疫调节部位就是母胎界面。在妊娠期间，CYP27B1的一个最丰富来源就是胎盘，其能够合成活性1，25（OH）2VD3。推测母胎界面有可能会因为维生素D所产生的免疫调节作用影响，同时还提示维生素D能够对免疫细胞分泌因子产生调节作用，诱导发生包括RSA在内的相关不良妊娠结局。此外，1，25（OH）2VD3能够对IL-12进行抑制，使树突细胞增强产生IL-10，这部分相关效应的共同作用会使机体内的细胞因子谱往TH2表型方向倾斜，从而对妊娠起到积极促进作用。此外，维生素D还能够对胎盘催乳素及人绒毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin，HCG）的合成及分泌产生调节作用，对黄体功能的维持及子宫内膜营养都能够产生一定的有益作用。

本研究结果显示，随着血清25（OH）D水平的不断降低，发生细菌性阴道病、胎儿窘迫、流产的比率持续升高（P<0.05）。导致流产发生的重要原因之一就是免疫耐受降低[10]。而其中，效应性T细胞（effector T cells，Te）与调节性T细胞（regulatory T cell，Tr）之间丧失平衡会降低机体的免疫耐受[11]。缺乏25（OH）D时会导致机体外周血的T淋巴细胞水平显著降低，从而直接对Tr产生影响，使其水平降低，减弱免疫抑制作用，无法对过激免疫反应进行有效的抑制及抵抗，最终增加流产风险[12]。

与此同时，当妊娠期女性机体内的免疫功能发生紊乱时，也会使其发生细菌性阴道病的风险显著升高[13]。缺乏25（OH）D的时候，会引发B细胞发生成熟及分化障碍，导致并诱发低免疫球蛋白血症;显著降低的体液免疫功能会使妊娠期女性的阴道菌群发生失调，进而诱发细菌性阴道病[14]。此外，25（OH）D还能够对巨噬细胞产生诱导作用，使其分泌并产生抗菌肽，大量吞噬入侵机体的病毒及细菌。而当缺乏25（OH）D时，会减少分泌抗菌肽，或降低其活性成分，增加发生细菌性阴道病的风险及概率[15]。且在妊娠过程中母体合并发生感染时，能够对子宫产生刺激作用，使其发生强烈性的收缩，增加发生流产的风险性。本身感染就是导致发生流产的一项重要影响因素。由此可知，RSA跟缺乏维生素D之间存在一定的关系，在妊娠期给予孕妇适量的维生素D补充具有一定临床积极意义，特别是针对反复不明原因流产者。

综上所述，血清25（OH）D水平的降低可增加RSA患者发生细菌性阴道病、胎儿窘迫、流产的比率，提示或许可能通过给予RSA患者补充维生素D来改善并提高患者的妊娠结局。

[参考文献]

[1]   赵倩，王泉梅，潘慧婷，等.女性血清维生素D水平与早期自然流产的相关性研究[J].中华生殖与避孕杂志，2020， 40（12）：1000-1005.

[2] 张烨，于学文.维生素D及其受体靶基因SLC37A2与自然流产的相关性[J].中国生育健康杂志，2020，31（4）：392-394.

[3]   王百苗，叶平，熊智慧，等.复发性流产患者血清维生素D水平与胰岛素抵抗的相关性分析[J].中国现代医生，2020，58（2）：59-62，66.

[4]   路红琴，何玉洁.血清及卵泡液中25-羟维生素D与体外受精-胚胎移植妊娠结局的相关性[J].中华临床医师杂志（电子版），2020，14（6）：407-412.

[5]   Magee LA，Singer J，Lee T，et al. Are blood pressure level and variability related to pregnancy outcome？ Analysis of control of hypertension in pregnancy study data[J].Pregnancy Hypertension，2020，19（6）：87-93.

[6]   葛平艳，过明珠，王百苗，等.维生素D与女性生殖相关的研究进展[J].浙江中西医结合杂志，2019，29（3）：255-258.

[7]   林丽娟，张延丽.孕妇血清维生素D水平与妊娠并发症相关性研究进展[J].臨床与病理杂志，2019，39（9）：2031-2035.

[8]   王馥新，高靓，石燕，等.血清维生素D水平与体外受精-胚胎移植长方案新鲜周期妊娠结局的相关性研究[J].生殖医学杂志，2019，28（2）：117-122.

[9]   Magnus MC，Miliku K，Bauer A，et al. Vitamin D and risk of pregnancy-related hypertensive disorders：Mendelian randomization study[J]. Obstetric Anesthesia Digest，2019， 39（2）：84-85.

[10]  张家欣，卜志勤，孙莹璞.女性血清维生素D浓度对体外受精-胚胎移植妊娠结局的影响[J].生殖医学杂志，2021，30（2）：273-277.

[11]  张文文，汪之顼.421例早中期妊娠孕妇血清中维生素D及微量元素水平分析[J].中国校医，2020，34（3）：170-171.

[12]  洪小菲.补肾活血方联合地屈孕酮对复发性自然流产患者妊娠结局及血清IL-6，TGF-β1水平的影响[J].光明中医，2020，35（23）：120-122.

[13]  何湘娇，李艳萍，赵静，等.血清与卵泡液25-羟维生素D水平与体外受精-胚胎移植妊娠结局的相关性研究[J].生殖与避孕，2020，40（4）：271-278.

[14]  Silva SD，Campos G，Gomes F，et al. Radial glia-endothelial cells' bidirectional interactions control vascular matur ation and astrocyte differentiation：Impact for blood-brain-barrier formation[J].Current Neurovascular Research，2019， 16（4）：291-300.

[15]  刘子维，陈璐，冯晓玲.维生素D缺乏导致复发性流产中西医研究进展[J].辽宁中医药大学学报，2020，22（11）：98-102.

（收稿日期：2021-06-28）