垂体瘤患者血清AGR2水平表达及其临床意义分析

邵国平,沈 婷,居悦俊,孔颖宏∗

(1.常熟市第二人民医院 神经外科,江苏 常熟 215500;2.常熟市第二人民医院 内分泌科,江苏 常熟 215500)

0 引言

垂体瘤是最常见的原发性中枢神经系统肿瘤之一,患病率约为17%[1]。大约一半的垂体瘤分泌不同的垂体激素,最常见的是泌乳素(PRL)、生长激素(GH)或促肾上腺皮质激素(ACTH),按其分泌激素不同分成不同的类型[2],临床表现各异,多数生长缓慢,但仍有少数表现为侵袭性生物学行为[3]。垂体瘤在组织学上虽然是良性的,但它们具有强大的内分泌作用;同时部分垂体瘤侵袭性生长速度快,对常规手术及放射、药物治疗等无反应,这些导致垂体瘤患者生存时间的缩短和死亡率的上升[4]。因此,早期发现垂体瘤侵袭和及时治疗很重要。前梯度蛋白2(AGR2)是一种蛋白质二硫键异构酶,通常位于内质网中,但据相关报道AGR2也可以位于不同的细胞区域中,例如细胞质、质膜和细胞外环境,此外在癌症环境中亦发现AGR2蛋白的存在[5]。因AGR2蛋白能够在人类的血液及尿液中被检测出,故能表明其潜在的临床利用价值[6]。近期关于AGR2的综述显示,AGR2涉及人类多种疾病,尤其是在癌症中出现表达异常[7],但目前关于血清AGR2与垂体瘤的研究较为少见。本研究旨在探究垂体瘤患者血清 AGR2水平表达及其临床意义,具体报道如下。

1 资料与方法

1.1 资料

研究对象为常熟市第二人民医院神经外科及内分泌科2014年5月—2020年10月收治的70例垂体瘤患者,其中男性34例、女36例。另选同期于该院体检的健康志愿者70例设为对照组,其中男37例、女33例。本研究方案经常熟市第二人民医院伦理委员会审批通过,患者知情同意后签署知情同意书。入选标准:①年龄大于18周岁;②垂体瘤诊断明确且经手术明确病理。排除标准:①患有垂体瘤以外的其他肿瘤;②合并有急性感染(如肺部感染等);③肝、肾功能损害;④罹患自身免疫性疾病史。

1.2 研究方法

1.2.1 标本采集

收集患者一般资料及部分检验指标(CA199和CA125等),采集两组研究对象空腹静脉血5 mL,4 000 r/min离心10 min,分离血清后将样本置于-80 ℃冰箱保存(海尔,中国)。垂体瘤侵袭性分级采用Knosp分级[8]。

1.2.2 试剂/仪器

测量血清样品中AGR2的水平使用商品化的试剂盒(武汉中美科技有限公司,中国)。AGR2的测量均采用酶链免疫法,检测仪器为FreeRolyZer(帝肯,瑞士)。

1.3 统计学分析

应用SPSS 22.0进行统计学分析,符合正态分布计量资料采用(x±s)描述,非正态分布采用四分位数描述;正态分布两组间比较采用t检验,多组间比较采用单因素方差分析,非正态分布两组间比较采用秩和检验。计数资料以描述,两组比较采用卡方检验,绘制受试者工作特征曲线(ROC)分析 AGR2对垂体瘤及垂体瘤侵袭性的预测价值,P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果与分析

2.1 两组患者一般情况

对照组年龄为25～85岁,平均44(56,63)岁;垂体瘤组年龄为22～79岁,平均44(53,58)岁;两组性别、年龄及肿瘤指标比较未见显著统计学差异(见表1)。

表1 两组患者一般情况比较

2.2 垂体瘤组及对照组的血清AGR2表达水平

垂体瘤组患者血清AGR2的表达水平(267.44±80.21)(ng/mL)显著高于对照组(148.61±66.49)(ng/mL),差异有统计学意义(t=9.943,P<0.001)(见图1)。

图1 两组患者血清AGR2表达水平

2.3 血清AGR2在不同临床特征的垂体瘤患者中的表达水平

垂体瘤组患者肿瘤直径5～23 mm,平均(15.38±3.61)mm,其中微腺瘤与大腺瘤的AGR2表达无明显差异,不同病理分型的垂体瘤患者AGR2表达水平亦无统计学差异。但侵袭性垂体瘤患者AGR2表达水平显著高于非侵袭性垂体瘤患者,差异有统计学意义(t=2.217,P=0.038)(见表2)。微腺瘤(直径<10 mm)及无功能(NF)垂体瘤的血清AGR2显著高于对照组(t=7.816/t=6.117,P<0.001)(见图2)。

图2 AGR2在微腺瘤及无功能垂体瘤的表达水平与对照组的比较

表2 血清AGR2在不同临床特征的垂体瘤患者中的表达水平

2.4 血清AGR2表达水平对垂体瘤的预测价值分析

经 ROC曲线分析:AGR2表达水平对垂体瘤有明显预测敏感度为61.43%、特异度为98.57%(P<0.000 1);其对垂体瘤侵袭性预测的敏感度为19.05%、特异度为96.43%(P=0.044)(见图3-4)。

图3 血清AGR2表达水平对垂体瘤预测的ROC曲线分析

图4 血清AGR2表达水平对垂体瘤侵袭性预测的ROC曲线分析

3 讨论

垂体瘤的诊断虽然由于MRI的广泛应用而得到提升,但尸检垂体瘤的发现率远高于流行病学的调查结果[9],像无功能微腺瘤的发现还是比较困难的,因此需要有效的生物学指标来预测垂体瘤的发生,为疾病的临床诊治提供新方向。根据OMICs平台目前的数据,AGR2 可能是一个能用于癌症诊断和评价癌症预后的生物标志物,可以开发兼具特异性和灵敏性的检测AGR2的诊断工具,以便使用体液进行早期的癌症诊断[5]。AGR2与其他生物标志物的结合可能会增加检测癌症的敏感性和特异性,这已在卵巢癌的早期检测中得到证实[10]。目前也有研究表明,使用血清样品中AGR2诊断垂体瘤的敏感性为91.4%、特异性为65.0%,但未对侵袭性垂体瘤作进一步的阐述[11]。本研究通过ROC曲线表明,AGR2表达水平对垂体瘤的预测有明显优势。目前AGR2在垂体瘤中的作用尚不清楚,AGR2在垂体瘤细胞中的分布或扩散到血清中的途径也不清楚。在这项研究中,发现血清AGR2表达水平同时对垂体瘤侵袭性有一定的预测价值,尽管其敏感性不是很高,这与既往其他肿瘤中的研究结果类似,AGR2对肿瘤的预测可能需要联合其他生物标记物[12]。在临床实践中,无功能的微腺瘤是最难诊断的,由于没有临床表现,本研究显示在微腺瘤或无功能的垂体肿瘤中,血清AGR2的水平相对于正常体检样本也是显著升高的,这表明对于无激素异常的微腺瘤的早期诊断,检测AGR2 的血清水平可能是一个潜在的选择。尽管如此,仍需要多中心的一个大血清样本量的研究来确认目前获得的结果,并阐明血清AGR2表达对垂体瘤中产生影响的生物学机制。

综上所述,血清AGR2是对垂体瘤及侵袭性垂体瘤有一定预测价值的生物标记物,在临床实践中应该得到一定的重视。