鳖甲煎丸联合医用三氧自体血回输治疗肝硬化疗效观察

朱海洋

郑州大学第五附属医院消化内科，郑州 450000

我国是病毒性肝炎高发地区，乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)、丙型肝炎病毒(hepatitis C virus，HCV)感染是肝硬化重要原因。肝纤维化是一切慢性肝病的共同病理基础，也是肝炎和肝硬化疾病发展的分水岭，与肝癌的发生发展息息相关。研究[1]显示，有效抑制HBV、HCV复制及抗纤维化治疗可改善肝纤维化，有效阻缓肝硬化发展进程，减缓失代偿期患者进一步病情恶化，减少门静脉高压及相关并发症发生，从而延长生存期。积极寻找有效抗纤维化治疗手段，阻断、延缓及逆转肝纤维化进程，对于肝硬化患者具有重要意义。在肝硬化发生发展过程中，氧化应激反应过程中形成的氧自由基可促进肝星状细胞由上皮型转化为间质型，引起机体氧化-抗氧化系统失衡，加快肝纤维化进展为肝硬化的速度[2]。研究[3]表明，医用三氧自体血回输疗法可改善肝脏供氧，激活肝脏的自由基清除系统，提高肝脏的抗氧化能力，保护机体不受过氧化物和自由基的侵害，从而延缓肝纤维化的发展。源于《金匮要略》的鳖甲煎丸具有活血化瘀、软坚散结、补益虚损、祛痰除湿之效，是传统中医治疗疟母的专方，现代多用于治疗肝纤维化，临床上取得了显著疗效[4]。基于此，本研究探讨了鳖甲煎丸联合医用三氧自体血回输治疗肝硬化的临床疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2019年1月—2019年3月本院收治的肝硬化患者48例，按照随机数字表法分为治疗组和对照组，每组24例。观察组，其中男18例，女6例；年龄(55.50±11.77)岁，年龄范围为34～80岁；病程(9.21±3.11)年，病程范围为5～15年。对照组，其中男19例，女5例；年龄(55.54±11.98)岁，年龄范围为35～80岁；病程(9.29±3.01)年，病程范围为5～15年。2组患者一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2 诊断标准

符合《慢性乙型肝炎防治指南》[5]、《慢性丙型肝炎防治指南》[6]、《肝硬化诊治指南》[7]中相关西医诊断标准；HBsAg、HBV-DNA阳性6个月以上，目前正服用抗病毒药物(包括恩替卡韦、阿德福韦酯等)进行治疗；HCV-Ab阳性，HCV RNA定量>1000 IU/mL，1年内没有接受过干扰素和利巴韦林联合治疗；肝脏瞬时弹性成像检测肝脏硬度值≥ 17.5 kPa；临床表现为轻度乏力、食欲减少或腹胀、腹泻、上腹隐痛等症状；Child-Pugh分级为A级；彩超或腹部CT提示肝硬化。

符合中国中西医结合学会肝病专业委员会制定的《肝纤维化中西医结合诊疗指南(2019年版)》[8]相关中医证候表现：胸胁胀闷，走窜疼痛，急躁易怒，胁下痞块，刺痛拒按，舌质紫暗或见瘀斑，脉涩等。

1.3 纳入及排除标准

纳入标准：符合上述诊断标准；年龄34～80岁；为乙肝或丙肝肝硬化代偿期；近6个月内未服用任何抗肝纤维化及免疫调节剂；患者自愿参加，签署知情同意书。

排除标准：其他病因所致的肝硬化；合并有其他脏器功能损害，或有精神疾病、甲型及戊型肝炎病史者；妊娠期、哺乳期或有备孕计划者；对本研究所用药物过敏者。

1.4 治疗方法

对照组患者予以鳖甲煎丸(武汉中联药业集团股份有限公司，国药准字Z42020772)口服，3 g/次，3次/d，共治疗12周。

治疗组患者在对照组治疗基础上联合医用三氧自体血回输治疗，抽取患者外周静脉血100 mL，加入医用三氧治疗系统(德国Kastner-Praxisbedarf，臭氧浓度为30 μg/mL)制出的医用三氧，充分混合后进行回输，3次/周，共治疗12周。

1.5 观察指标

肝纤维化血清学标志物：比较2组患者治疗前后透明质酸(hyaluronic acid，HA)、III型前胶原氨端肽(procollagen III N-terminal peptide，PIIINP)、IV型胶原(collagen IV，CIV)、层粘蛋白(laminin，LN)及肝脏硬度测定(liver stiffness measurement，LSM)水平，采用放射免疫法进行检测，检测试剂盒由北京北方生物技术研究所提供。

肝脏瞬时弹性成像：比较2组患者治疗前后肝脏硬度测定(liver stiffness measurement，LSM)水平,采用FibroTouch仪器进行检测，仪器由江苏省无锡海斯凯尔医学技术有限公司提供。

1.6 统计学分析

2 结果

2.1 HA、CIV、LN、PIIINP水平比较

治疗前，2组患者HA、CIV、LN、PIIINP水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，治疗组HA、CIV、LN、PIIINP水平均较治疗前明显下降，且治疗组HA、CIV、LN水平显著低于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 2组患者肝纤维化血清学标志物比较(n=24，±s)

2.2 LSM水平比较

治疗前，2组患者LSM水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，治疗组LSM水平较治疗前明显下降，且治疗组LSM水平显著低于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 2组患者LSM水平比较比较(n=24，±s)

2.3 不良反应发生情况比较

治疗过程中，除静脉穿刺后疼痛能自行缓解外，无其他恶心、呕吐、头昏、血压下降和溶血等不适反应。

3 讨论

肝硬化是由各种慢性肝损伤导致的终末阶段，以假小叶形成、肝组织弥漫性纤维化和肝内外血管增殖为病理特征。代偿期无明显临床症状，失代偿期以门静脉高压和肝功能严重损伤为特征。据估计，全球每年死于肝硬化的人数高达100多万，是肝脏相关死亡的主要原因，严重威胁人类健康。肝硬化最常见的原因是慢性乙型肝炎和丙型肝炎、酒精相关性肝病和非酒精性脂肪性肝病[9]。肝硬化的常见西医治疗包括戒酒、抗病毒、甘草酸类制剂、抗氧化类药物(双环醇、水飞蓟素)、肝细胞膜保护制剂(多烯磷脂酰胆碱)等，但因其发生发展的复杂性，并不会对单一短时的治疗有较明显的疗效反应，所以我们需要多方位尝试和创新更有效的治疗方法。

肝硬化早期可归属于中医学“胁痛”“积聚”等范畴，晚期则归属于“鼓胀”等范畴。早期多属于肝脾气滞、血瘀，其基本病机为正虚毒瘀，包括肝胆郁热型、肝脾不调型、气滞肝郁型、气滞血瘀型等多种证型。中医学认为，本病多属瘀血阻络证，病位以肝脾为主。中医药在抗肝纤维化、促进肝细胞再生、抗氧化、改善炎症微环境方面具有确切疗效[10]。鳖甲煎丸为临床上常用的抗肝纤维化药物之一，其源于中医经典《金匮要略》中治疗疟疾的方剂，由鳖甲、射干、黄芩、柴胡、干姜、大黄等23味中药组成，方中鳖甲软坚消结为君，赤硝、大黄、鼠妇虫、蜂房、瞿麦等活血化瘀利湿药物为臣，人参、阿胶等益气养血药物为佐以加强君药、臣药的治疗作用，全方合用，具有扶正固本、养血柔肝、健脾益气、化瘀解毒、软坚散结之功[11]。研究[12]表明，本方在抑制胶原合成、促进胶原降解、增强机体免疫力、改善肝脏微循环等方面具有较好的作用，可显著延缓肝纤维化进展。

医用三氧治疗在消化系统疾病的应用方面有较长的历史，早在1996年Yamamoto等采用三氧自血疗法和直肠灌注疗法治疗慢性HCV肝炎患者，治疗2个月和6个月能够有效抑制病毒RNA的复制。2004年我国尝试将其应用于病毒性肝炎的治疗，其主要的作用机制为：提高红细胞氧饱合度，促进血红蛋白的携氧及释氧能力，激活红细胞的戊糖磷酸途径从而最终激活全部红细胞代谢，改善肝脏供氧，激活肝脏的自由基清除系统，提高肝脏的抗氧化能力，保护机体不受过氧化物和自由基的侵害，减轻肝脏炎症损伤，促进肝细胞功能的恢复[13]。研究[14]发现，医用三氧治疗可有效增加门静脉右支血流量，明显增加血液与肝细胞间的氧交换，提高肝组织的储氧能力，同时还可激活人体免疫细胞的活性，促进细胞因子释放，从而增强机体的免疫能力，抑制肝炎病毒的复制，减少肝脏纤维化的发生。

肝纤维化的早期诊断，对判断慢性肝病的疾病进展、临床结局、选择抗肝纤维化治疗药物及其疗效考核具有重要的临床意义。因肝活检有创伤、出血和疼痛等并发症，患者依从性差，亦很难重复进行，限制了它的应用，目前最常用的是瞬时弹性成像结合二维影像技术的国产肝纤维化诊断仪FibroTouch。据报道[15]，通过肝穿刺病理组织学的验证，FibroTouch诊断S2、S3、S4的灵敏度和特异度均较高。所以本研究采用了肝脏瞬时弹性成像联合肝纤维化血清学标志物(HA、LN、CIV、PIIINP)评估患者肝纤维化的严重程度及抗肝纤维化疗效的动态变化。本研究结果显示，治疗后治疗组HA、CIV、LN、LSM水平显著低于对照组；表明鳖甲煎丸联合医用三氧自体血回输治疗肝硬化可有效降低患者肝纤维化程度，且无明显不良反应。

综上所述，鳖甲煎丸联合医用三氧自体血回输治疗具有明显抗纤维化作用，可明显减缓肝硬化病情进展。