呼吸道合胞病毒感染的临床研究进展

莫荣浩

摘要：呼吸道合胞病毒（RSV）是引起婴幼儿严重下呼吸道感染的重要病原体，在婴幼儿中的感染率较高，2岁以内儿童大多数都感染过RSV病毒，而感染后临床表现严重程度差异大，有文献报道，重症RSV感染患儿其疾病严重程度与病毒载量及动态变化都有关;现就呼吸道合胞病毒感染病毒载量与疾病严重程度之间的关系做一综述报道。

关键词：呼吸道合胞病毒;感染;病毒载量

【中图分类号】R373.1 【文献标识码】A 【文章编号】1673-9026（2022）07--01

呼吸道合胞病毒（RSV）是一种常见的RNA病毒，属副黏液病毒科。其基因组为一股单链负链RNA，编码8个结构蛋白和2个非结构蛋白。重要的结构蛋白有融合蛋白F与粘附蛋白G，两者在该病毒感染宿主细胞过程中是必不可少的，并且在该病毒引起的免疫反应中发挥重要作用[1]。感染RSV后可有高热、流涕、鼻塞、咽痛、喉炎、细支气管炎及喘息性肺炎，查体常发现有喘息、呼吸困难、湿啰音等临床症状，部分患者后期可能出现哮喘，需长期治疗。确诊RSV感染可通过对呼吸道分泌物进行检测病毒抗原或病毒特异性核酸序列等，现在多应用聚合酶链式反应技术检查分泌物中病毒特异性核酸序列，可以作快速诊断[2]。

一、RSV感染的流行病学

目前，RSV是报道所有病毒感染病例中最主要病毒之一，可同时侵犯人类的上、下呼吸道，引起呼吸道症状，主要以鼻塞、流涕等为临床表现形式，以鼻炎、咽炎、支气管炎、毛细支气管炎和肺炎等较常见，最为常见临床表现形式以毛细支气管炎为主，而存在高危因素的人群（如早产儿、低出生体重、年龄<12周等）更易出现严重至危及生命的风险，部分严重感染可导致供氧不足及呼吸衰竭等。

有文献认为，因RSV感染而需住院患儿约占儿童呼吸道感染病例的4%～5%，早产的婴儿感染住院率显著升高，特别是胎龄<30周早产儿，早产儿因肺部发育往往还不够成熟，而且可能没有从母体获得足够的抗体以对抗入侵的RSV，易出现严重的并发症[3]。由于RSV感染的症状很难与流感或其他呼吸道疾病区分开来，许多感染RSV的人可能无法正确诊断，而实际每年感染病例可能远超目前的统计数据，幼儿、老年人和那些有潜在健康状况的人是风险最高的。

RSV受纬度、地域和气象条件等因素影响可在世界范围内流行;在热带地区，RSV通常在雨季流行，而在温带、亚热带地区，出现流行高峰季节为每年冬春;在北半球温带地区常于第4季度出现RSV流行，于第二年第一季度达到高峰，4月份左右结束，并且与该地区毛细支气管炎的流行相符，进一步说明了RSV病毒较易感染下呼吸道;我国长江以北地区在冬季时常出现RSV感染流行，而长江以南则以春季、夏季出现流行高峰。美国开始出现病毒流行季节的中位数月份为12月末，第二年2月初出现RSV流行。在全球范围，每年或每两年可出现RSV感染流行高峰。尽管毛细支气管炎（RSV）常因不同地域而出现不相同时间的高峰流行，但在同一地域内每年的流行季节基本一致。已被证明的毛细支气管炎发生与地区气候和气象条件（如风速和露点温度）及海拔高度相关[4]。

二、呼吸道合胞病毒感染与机体免疫反应

有研究发现[5]严重RSV感染发生与肺组织中病毒数量及淋巴细胞是否减低有明显关系，感染早期呼吸道上皮细胞通过产生细胞因子对抗病毒，是早期重要细胞因子的来源，不同的感染病源，可产生不同的细胞因子，而黏液的分泌、上皮细胞凋亡的程度也存在较大差异，因此在RSV感染过程中固有免疫对机体保护起到了极大的作用;而在对呼吸道分泌物标本进行检测中发现，采样过程呼吸道上皮的脱落程度不同于病毒载量正相关，间接证实RSV感染的婴幼儿疾病严重性与病毒载量存在一定程度相关性，但个人认为不还应该考虑实验中取样人员技能熟练程度和标本储存也有一定关系。

现阶段，普遍认为全身免疫系统与肺的固有免疫方式存在较大差异，但有关肺部固有免疫力机制及其功能的研究较少，所知不多。部分学者研究发现[6]，儿童感染RSV病毒经治疗治愈后可再次感染相同病毒株，但再次感染后导致的疾病严重程度较低，临床症状较轻，说明在自然感染后机体可产生相对应的免疫因子，在机体再次出现感染时抑制病毒复制，起到部分保护性。机体对病毒识别的早期往往是通过机体成纤维细胞、上皮细胞、呼吸道的抗原呈递（APC）的模式对受体（PRP）进行。机体经过PRP对RSV病毒进行识别，主要表现形式以TLR为主，如TLR4、TLR3、TLR7/8、TLR2/6等。通过TLR4基因检测发现RSV病毒感染后鼠的病毒清除能力和NK细胞的反应受损，提示在抗RSV感染方面TLR4具有重要作用。TLR3在细胞内表达出现在RSV复制的过程中，可用于双链RNA识别。与TLR4作用相反，TLR3敲除小鼠仍然可以有效地清除RSV，表现出过度的黏液产生和杯状细胞增殖，可能是引起儿童发生严重呼吸道感染的原因。病毒入侵机体后，刺激机体免疫防御系统产生趋化因子和促炎因子细胞，在抗RSV感染的天然免疫阶段，上皮细胞表面产生的TLRs与RSV进行结合，促进IL-8、IL-6、TNF-a等的表达，促使机体产生炎症反应，阻止病毒扩散，达到保护作用。

三、RSV感染临床特征、检测方法

RSV感染引起呼吸道疾病的潛伏期为4～5天，早期多表现为流涕并伴有食欲减退等上呼吸道感染症状，1 ～3天开始咳嗽，可打喷嚏和低热，有的患儿在咳嗽出现后不久即有喘息;大约3-5天部分患儿症状加重，呼吸渐增快，可伴明显气喘、气促，查体见呼吸增快、吸气性三凹征、湿啰音及哮鸣音，治疗上常需氧疗辅助;半数以上感染儿童1周左右症状开始得到缓解;感染早期病毒通常在鼻咽部进行复制，在小婴儿每毫升鼻分泌物中检测到的病毒滴度可达 104～ 106 tcid50;对于RSV下呼吸道感染而住院的小婴儿进行观察发现，疾病初期鼻咽分泌物内的病毒滴度可达1035 ～1o50tcid50，随着疾病进展呈逐渐下降;部分患儿可持续排毒达3周之久;排毒持续时间与疾病严重程度成正比，而排毒的滴度与年龄成反比[7]。免疫荧光法或EUSA检测患儿鼻咽分泌物脱落上皮细胞中的RSV抗原是国内外公认的既敏感、特异，又快速的病原诊断方法[8]。近年以来，RT-PCR核酸检测方法逐渐在临床诊治工作的应用增多，其优点是不仅同时可进行几种病原菌检测，减少标本交叉污染，且实验操作简单，节约检测成本[9];具有快速、特异性强、敏感等特点，被越来越多医学临床检测采用[10]。有研究显示早期将病原菌种类分类可采用免疫荧光法对呼吸道分泌物进行检测，提供临床治疗证据[11]。有研究表明[12]，鼻咽抽吸物行免疫荧光测定的病毒检测，对于呼吸道合胞病毒可显示出较高的特异性和阴性预测值，阴性结果表明不太可能从下呼吸道分离出呼吸道合胞病毒，且该研究发现鼻炎抽吸物和肺泡灌洗液之间病毒感染的阳性率没有显著差异。

四、RSV感染与病毒载量相关性研究现状

呼吸道混合感染是否与病情严重程度有关较难判断，目前尚无明显证据支持，如自身的免疫状态、有无潜在疾病、患者年龄、当地的治疗水平等均可影响临床病情[13];目前较公认说法认为早产儿、<6月龄、存在基础性疾病、人工喂养等因素成为重症RSV感染原因，而低出生体重足月儿、被动性吸烟、居住环境狭窄/有学龄期同胞、病毒亚型、基因型及混合感染等因素是否与疾病严重程度尚无明确定论[14];在老年人和免疫功能不全的成年人或有先前存在的疾病的患者中，RSV感染发病率和死亡率已显示出明显的高;有研究显示在呼吸道病毒引起感染需要突破一定病毒载量[15]，不同严重程度的呼吸道合胞病毒（RSV）感染性可能是由于宿主与病毒因素互作用引起的。感染RSA亚群A往往较亚群B导致更为严重的疾病，住院婴儿的RSV载量大小与疾病严重程度正相关，RSV感染发生后男性和小年龄儿童更容易出现重症病例，特别是<1岁儿童;患儿出现严重RSV病毒感染后，疾病程度严重性与呼吸道分泌物检测的病毒载量相关[16];但目前无此类相关的临床研究。

五、总结与展望

综上所述，儿童呼吸道合胞病毒在世界呈广泛流行，是病毒所致儿童下呼吸道感染之首，成为儿童重症肺炎最重要的感染源，是儿童死亡的最常见的原因之一，随着科学技术的发展，新型药物的临床应用极大改善了疾病的预后，但针对病毒治疗的药物尚少，而目前RSV感染的治疗缺乏特异性病因治疗，主要还是以对症治疗，支气管扩张剂、激素及目前现存的抗病毒药物临床应用，未能取得比较理想的效果，预防RSV流行仍需要通过进行健康教育，加强自我保护意识，做到呼吸卫生，从而达到一定预防作用。

参考文献：

[1] Ogra PL. Respiratory syncytial virus： the virus，the disease and the immune response[J]. Paediatr Respir Rev， 2014（5）：119-126.

[2] Popow-Kraupp T， Aberle JH. Diagnosis of respiratory syncytial virus infection[J].The Open Microbiology Journal， 2011（5）：128-134.

[3]  Ralston SL，Lieberthal AS，Meissner HC，et al. Clinical practice

guideline：the diagnosis，management，and prevention of bronchiolitis[J]. Pediatrics，2014，134（5）：e1474-e1502.

[4] 刘 军，谢正德，毛细支气管炎的病原学及临床流行病学特征[J]，中国实用儿科杂志，2019，34（9）：729-732.

[5] Villenave R，Shields MD，Power UF.Respiratory syncytial virus and influenza virus interaction with human airway epithelium. Trends Microbiol[J].2013.21（5）：238-244.

[6] 李宏勇，韩艳娟，田新利，等.儿童对呼吸道合胞病毒免疫应答的研究进展[J].中华传染病杂志，2016，34（11）：698-701.

[7] 胡亚美，江载芳，申昆玲，等.诸福棠实用儿科学[M].第8 版. 北京： 人民卫生出版社，2015：952-957.

[8] 聂曼杰，荧光探针PCR技术诊断小儿呼吸道合胞病毒（RSV）的效果观察[J]，中国疗养医学.2019，28（10）：1072-1704.

[9] 赵 云，王紫荆，彭 程，多重核酸检测在儿童下呼吸道感染病原学诊断中的应用分析[J]，中国优生与遗传杂志，2019，27（11）：1045-1048.

[10] 郭永盛，邹映雪.儿童呼吸道感染病原体及其PCR检测方法的评价[J].天津医药，2017，45（9） ： 1005-1008.

[11] 李桂英，免疫荧光法在呼吸道病毒快速检验中的应用[J].全科口腔医学电子雜志.2019，6（28）：186-187.

[12] Lu， Ai-Zhen etal. "Diagnostic Value of Nasopharyngeal Aspirates in Children with Lower Respiratory Tract Infections." Chinese medical journal vol. 130，6 （2017）： 647-651.

[13] 孙海斌，李雅雯，过毅等.儿童呼吸道合胞病毒合并 A 型流感病毒感染的临床特征分析[J]，发育医学电子杂志，2019，7（4）：297-301.

[14] 阿斯姆古丽·吾布力，曹玲.小儿重症呼吸道合胞病毒感染相关危险因素研究进展[J]，北京医学，2019，41（11）：1033-1036.

[15] 赵百慧，王春，滕峥，等.儿童下呼吸道人类博卡病毒感染的病毒载量和疾病严重程度相关性研究[J].检验医学.2013，28（11）：1016-1020.

[16]高钰.门诊急性下呼吸道感染患儿RSV检出率、病毒载量和临床特征及随访研究[D].导师：刘恩梅.重庆医科大学，2018.

课题：广西壮族自治区卫生健康委员会 自筹经费科研课题（Z20200298）