太白七药抗肿瘤研究进展

李 鑫，王冯瑞，丁 超，姜 祎，张化为，李玉泽，宋小妹，张东东，王 薇

（陕西中医药大学药学院，陕西 咸阳 712046）

肿瘤已经是当下社会关注的焦点，成为了全球公共的健康问题，严重威胁了人类的心理、生理健康。肿瘤是由于外界致癌因素（化学试剂、物理辐射、微生物等）和内在致癌因素（主要是遗传、内分泌失调及免疫力低）等原因而诱发的细胞克隆增殖异常而病变［1］。肿瘤分为恶性和良性两大类，良性通过一定的治疗便会治愈，而恶性会发展为癌症。据统计，2020 年全球新发癌症病例达1929 万例，中国新发癌症占全球23.7%，约457 万人，正因为中国是世界第一人口大国，癌症新发人数、死亡人数也远超世界其他国家，位居全球第一。其中，男性癌症主要病例是肺癌、肝癌等；女性发病数最多的是乳腺癌［2］。美国统计显示，肺癌的最大诱因是吸烟［3］，而我国是一个烟草大国，这也增加了肺癌的发病率。

对于肿瘤的治疗，首选的方法便是化疗，但它的周期长，费用昂贵，副作用多。目前市售的抗肿瘤药有烷化剂类、抗生素类、激素类、金属铂类和分子靶向药物等，虽有一定的抗肿瘤作用，但却无法预防和改善相关并发症，且不良反应较大，如氟尿嘧啶会引起骨髓抑制和胃肠道反应等［4］。中草药在抗肿瘤的过程中具有西药无法比拟的优点，且中医药对于肿瘤的预防治疗具有悠久的历史，中药的很多典籍中就有对肿瘤的记载。因此，对具有抗肿瘤作用的中草药研究和开发有重要意义。“太白七药”作为陕西秦巴山区特色中草药资源，其功效确切，疗效显著，具有极高的开发利用价值。随着人们的探索和发展，“太白七药”种类已达200 余种［5］。现对“太白七药”中具有抗肿瘤作用的中草药及其相关成分和机制进行综述，为其抗肿瘤作用的深入研究和相关药物开发提供参考。

1 “太白七药”抗肿瘤提取物

从“太白七药”中发现出具有抗肿瘤活性的提取物主要包括总多糖、总皂苷、总生物碱等。杨凤英［6］研究发现，小桃儿七中总多糖可以抑制肿瘤细胞DNA 的复制、转录，使其增殖能力降低。陈静文［8］通过检测细胞周期蛋白发现，芋儿七中总皂苷可以降低相关蛋白的表达来抑制结肠癌细胞的表达。孙建瑞等［38］研究表明，铁牛七的生物碱部位对肝癌有着显著地肿瘤抑制作用。现对“太白七药”粗提物抗肿瘤作用进行了总结，结果如表1所示。

表1 粗提物抗肿瘤Table 1 Antitumor of crude extracts

2 “太白七药”抗肿瘤活性成分

2.1 肝癌

肝癌在我国频发，其预后差，有原发性和继发性两种类型，原发性是由于肝脏本身发生病变；继发性是其他脏器肿瘤发生转移所致。大量研究表明，皂苷类、黄酮类和生物碱类化合物具有抗肝癌的活性。Wang Ning 等［30］研究发现，白屈菜小檗碱通过抑制肝癌细胞增殖和诱导细胞凋亡来发挥抗肝癌作用。异槲皮苷［31］、槲皮素、花青素［46］等黄酮类化合物通过抑制丝氨酸蛋白激酶家族中相关蛋白质的活性及影响细胞周期，抑制肿瘤细胞的生长。竹节参皂苷［34］和齐墩果酸［36-37］等皂苷类化合物可以抑制IL-10和TGF-β水平或提高巨噬细胞对肿瘤细胞的杀伤力。

2.2 肺癌

肺癌是最常见的肺部原发性恶性肿瘤，在我国患病几率极高。Wang Bochan 等［47］研究表明八角七中含有的黄酮苷类化合物：山柰酚-3-O-吡喃葡萄糖苷，可以增强肿瘤坏死因子-α的活性，诱导肿瘤细胞的凋亡。麻布七中所含的高乌甲素等生物碱类［52］化合物下调cyclinE1 基因表达，抑制肿瘤细胞周期以达到抗肿瘤的作用。

2.3 胃癌

据报道，小人血七中的白屈菜红碱和白屈菜血根碱［54-58］等生物碱类化合物通过影响肿瘤细胞周期和促进活性氧的产生，加速细胞质膜的坏死。张莹［59］研究发现，竹节三七的皂苷类成分，如竹节参皂苷IV 等可以降低IL-10 和TGF-β的水平且呈剂量依赖性的抑制肿瘤细胞的生长。荞麦三七、荞麦七［61］中的红车轴草黄酮、异槲皮素等黄酮类成分通过MAPK等通路发挥抗肿瘤功效。

2.4 宫颈癌

宫颈癌是女性生殖系统常见的恶性肿瘤之一，发病率和死亡率都极高。研究表明，八角七和桃儿七［66-67］中的木脂素类化合物——鬼臼毒素，通过影响肿瘤细胞周期，降低其增殖能力。小桃儿七中螺甾烷皂苷等成分［68-69］可以促进促进活性氧的产生，抑制细胞周期。皇甫梦杰等［74］实验发现，长春七的蛇床子素等香豆素类成分可以减少抗凋亡蛋白Bcl-2的表达且会增加促凋亡蛋白Bax的表达。

2.5 乳腺癌

乳腺癌是发生于女性由于自身修复过度，异常增生所导致的一类疾病。目前的研究中，太白七药中具有抗乳腺癌活性的成分有黄酮类、有机酸、木脂素及部分蛋白质。荞叶七中的TBWSP 31 等相关蛋白质能促进抑癌基因Fas 蛋白的表达，抑制癌基因Bcl-2蛋白的表达。

2.6 结肠癌

结肠癌是多发于中老年人的消化道恶性肿瘤。赵淑杰等［82］实验表明，偏头七所含的薯蓣皂苷等皂苷类成分及扣子七的皂苷类成分对结肠癌有剂量依赖性的抑制作用。

2.7 其他

据研究，“太白七药”中的有效成分还具有抗前列腺癌、抗艾氏腹水癌、抗白血病、抗胰腺癌等抗癌活性。王俊丽等［83］研究发现，蝎子七中的挥发油成分：β-榄香烯、香叶醇和香茅醇等，具有抗白血病活性，抗癌机制可能与抑制蛋白酪氨酸激酶等相关酶的活性有关。其他具有抗癌活性的化合物如表2所示。

表2 具抗肿瘤活性的化合物Table 2 Compounds with antitumor activity

续表

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3 “太白七药”抗肿瘤的作用机制

在肿瘤的预防、治疗及预后等方面，中药都有着不可替代的地位。同时，中药在发挥抗肿瘤活性的过程中，具有多途径、多靶点、多效应、多机制等特点。现对“太白七药”抗肿瘤的作用机制进行了总结。

3.1 调节肿瘤细胞周期

3.1.1 促进肿瘤细胞凋亡

细胞凋亡是由基因控制的细胞，为了维持内环境稳态自主有序而发生的死亡过程，故又称细胞程序性死亡。主要是通过降低凋亡抑制因子的表达，促进凋亡因子的产生，减少线粒体中细胞色素的释放而导致肿瘤细胞的凋亡。凋亡抑制基因包括Bcl-2、c-myc、Fas、p5等；凋亡因子包括Bax、Bcl-xs、Bad、Bak 等。中药通过抑制肿瘤细胞基因的表达等途径诱导肿瘤细胞死亡［90-93］。“太白七药”中的朱砂七、灯台七、鸡爪七、桃儿七等的有效成分可以影响两类相关凋亡基因发挥抗肝癌、抗乳腺癌等活性。

3.1.2 阻滞细胞周期，抑制肿瘤细胞增殖

细胞周期包括有丝分裂期（M）和分裂间期（G1、S、G2）两个阶段。中药药效物质基础通常会影响肿瘤的细胞周期，抑制其增殖，进而诱导肿瘤细胞的凋亡。研究发现，桃儿七中将乳腺癌肿瘤细胞阻滞在G2/M 期，这一阶段主要是由cyclinB 蛋白调控，抑制肿瘤细胞的增殖，引发细胞继发性坏死，达到抗肿瘤的活性［94-96］。小桃儿七、小竹根七、小人血七、荞叶七等影响由调控蛋白CylinD1/CylinE/CylinA 调控细胞周期G0/G1来抑制肿瘤细胞增殖。

3.2 调节免疫系统

人的体内都存在原癌基因，正常状态时，与机体的免疫系统处于平衡的状态。当受到某些因素的刺激时，免疫系统损伤，会诱发病变而引起其异常增殖。据研究发现，中药的活性成分能参与机体的免疫调节，起到抗肿瘤的作用［97-99］。小桃儿七和扫帚七的多糖成分可以激发机体的免疫机能，抑制癌细胞增殖，达到抗肿瘤的目的；又有研究发现，石三七的活性成分石吊兰素可以抑制荷瘤小鼠的肿瘤细胞，其作用机制可能与提高机体免疫功能及提高细胞中白介素水平有关。

3.3 调节细胞信号传导

信号传导是由细胞释放出信息物质经过血循环到靶细胞，与其受体特异性结合后，产生生物学效应，使机体作出反应的过程。由于肿瘤的发生，基因调控紊乱，会导致信号通路传递受阻［100］。研究显示，“太白七药”抗肿瘤的途径主要涉及到MAPK p38 通路、STAT3 通路、JNK 通路、PI3K/Akt/mTOR通路以及NF-κB 通路等。机制路线图如下图所示。

图1 “太白七药”抗肿瘤NF-κB信号通路图Fig.1 The anti-tumor NF-κB signaling pathway of"Tai Bai Qi Medicines"

图2 “太白七药”抗肿瘤STAT3信号通路图Fig.2 The anti-tumor STAT3 signaling pathway of"Tai Bai Qi Medicines"

图3 “太白七药”抗肿瘤PI3K/Akt/mTOR通路图Fig.3 The anti-tumor PI3K/Akt/mTOR signaling pathway of"Tai Bai Qi Medicines"

图4 “太白七药”抗肿瘤p38 MAPK通路图Fig.4 The anti-tumor P38 MAPK signaling pathway of"Tai Bai Qi Medicines"

图5 “太白七药”抗肿瘤JNK通路图Fig.5 The anti-tumor JNK signaling pathway of"Tai Bai Qi Medicines"

4 结语

随着肿瘤问题的日益严重，人们对此问题逐渐重视，认识到日常的肿瘤预防是必不可少的。目前临床以细胞毒类药物抗肿瘤为主，但其会引起骨髓抑制和神经毒性等毒副作用，寻找安全高效的药物便成了迫在眉睫的任务。与西药相比，中药单味药及复方的成分复杂多样，具有多靶点、多机制、多途径、双向调节、改善并发症、毒副作用小等特点。“太白七药”作为我国陕西区域珍贵的中草药资源，历史悠久，具有活血止血、消肿止痛、解毒除痹理伤等功效，有着卓越的医疗价值。随着研究推进，“太白七药”抗肿瘤的活性也逐渐成为研究的焦点；在对“太白七药”具有抗肿瘤的活性成分总结发现，红毛七中的taspine 成分对肺癌有较强的活性，可以从单体化合物及合成其相关衍生物来开发新药；小人血七的白屈菜红碱具较强的抗胃癌作用，虽然其水溶性较差，但可以通过包合技术开发新剂型来解决，从而为临床研发提供新思路。在已知的中药抗肿瘤机制中，研究较多的是以诱导肿瘤细胞凋亡及分化、抑制肿瘤端粒酶活性及肿瘤血管生长、逆转肿瘤细胞多药耐药性和提高机体免疫力等途径来抗肿瘤；而“太白七药”的抗肿瘤作用主要是通过影响细胞周期、免疫系统、调节信号传导等机制实现；其机制研究单一、不够深入，导致临床应用时有一定的局限性，也缺乏说服力。不仅如此，由于中药化学成分复杂，有效成分不明确，各成分之间的相互作用不清晰。同一药中，有效成分之间对于抗肿瘤可能发挥着拮抗作用，亦或是协同作用，这方面还需深入确认它们之间的关系。因此，在这方面还需要更深入、更规范的研究。