中西医结合治疗HIV/AIDS合并抑郁症有效性和安全性的文献分析❋

马 冲， 陶 庄， 刘 颖， 邹 雯， 董继鹏， 高国建， 王 健△

(1.中国中医科学院中医基础理论研究所， 北京 100700；2.中国中医科学院中医药防治艾滋病研究中心， 北京 100700)

获得性免疫缺陷综合征(acquired immunodeficiency syndrome，AIDS)由人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)引起。每年新发HIV感染者数量不断上升，截至2019年10月底，我国报告存活HIV/AIDS患者95.8万，新增感染者13.1万[1]。抗病毒治疗(antiretroviral treatment，ART)使HIV/AIDS 成为一种慢性可控性疾病，但与之相关的合并症患病率也随之升高[2]。由于精神负担和歧视等因素，使得抑郁症问题在HIV/AIDS人群中较为突出，其患病率(约57%)远高于普通人群[3]，且接受ART的患者也常出现抑郁症状[4]。抑郁症既是HIV传播的危险因素[5，6]，又是HIV感染的后果[7]，因此探讨HIV/AIDS合并抑郁症的合理治疗具有重要意义。

抗抑郁治疗能够改善HIV/AIDS合并抑郁症患者的抑郁状态[8]，提高患者ART的依从性[9，10]；ART能够降低抑郁症风险[11]，但其副作用可能会对患者的心理健康产生负面影响[12]。中医药能够根据患者自身情况为其制定药对或复方的个体化治疗方案，在调节患者心理及情志方面具有一定的优势[13]，对于HIV/AIDS患者免疫功能改善具有较好的临床疗效[14]，但缺乏进一步的循证医学证据支持。故本研究对中西医结合治疗HIV/AIDS合并抑郁症的临床有效性进行系统评价，为临床中西医治疗HIV/AIDS合并肺部感染的应用提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 检索策略

文献检索主要从中英文各数据库进行检索，包括知网(CNKI)、维普(VIP)、万方(WANFANG)、中国生物医学系统(Sino Med)、PubMed数据库、Cochrane图书馆、Web of Science数据库，检索时间为建库至2021年1月，中文检索词使用主题词检索，同时使用模糊检索，主题词主要包括“获得性免疫缺陷综合征”“人类免疫缺陷病毒”“抑郁症”“中医药”等；英文数据库检索词使用MeSH主题词，在题目与摘要中检索，检索词主要包括“HIV”“AIDS”“Depression”及“Traditional Chinese Medicine”等。纳入的研究为中西医结合治疗HIV/AIDS合并抑郁症的随机对照试验(randomized controlled trial，RCT)，语种限制为中文与英文。

1.2 文献纳入标准

研究类型应为RCT。研究对象为明确诊断为HIV/AIDS合并抑郁症患者，年龄≥18岁，对性别与种族不设限制。干预措施中，试验组为中医药治疗措施(包括中药复方、中药制剂、针灸等)或联合西医常规治疗(包括ART、指南推荐的抗抑郁药物以及对症治疗等)，对照组为西医常规治疗，不限制2组的疗程与剂量。结局指标应包括以下指标中的1个或多个：汉密顿抑郁量表(hamilton depression scale，HAMD)评分、白细胞介素-2(Interleukin-2，IL-2)水平、艾滋病患者生存质量量表(the hiv adaptation of the medical outcomes questionnaire，MOS-HIV)评分和不良反应。

1.3 文献排除标准

结果数据的完整性严重缺失以致无法利用的文献者；数据资料、研究对象相同的文献；对照组干预措施为非单纯西医疗法、治疗组未采取中医药治疗措施等；统计方法或研究设计有误或存在缺陷者。

1.4 研究方法

1.4.1 文献筛选与资料提取 将各中英文数据库检索的文献导入至EndNote X9.3.3软件进行自动筛选重复文献；阅读题目与摘要进行初筛，初筛后的文献通过阅读全文将不符合要求的文献剔除，最终确定纳入文献。确定纳入符合要求的文献后建立Excel表格，由两名评价员对各文献资料进行提取并交叉核对，提取信息主要包括如基本信息(刊物名称、文献题目、发表年份以及第一作者等)，研究方法学特点(随机序列产生、分配隐藏、盲法实施、数据完整性、选择性报告以及其他偏倚)，研究对象特征(年龄、性别、诊断标准、病程、样本量)，干预措施(药物名称、剂量、频次、服药方法及疗程等)，结局指标(HAMD评分、IL-2水平、MOS-HIV评分、不良反应)和数据分析(是否描述基线资料可比性、是否合理进行统计学处理等)。

1.4.2 文献方法学质量评价 两位评价员根据Cochrane协作网中的“偏倚风险评价工具”评价上述条目所提取的数据，将偏倚风险评价为低风险、偏倚风险不确定、高风险三个等级，通过RevMan5.4软件进行图形化展示。在文献筛选与文献方法学质量评价过程中产生意见分歧时，由第三方研究者(导师)决定予以裁决。

1.5 统计学方法

采用RevMan5.4软件进行统计分析，主要包括以下方面：1)异质性评价：使用I2值进行异质性衡量，I2≤50%示异质性较小，应用固定效应模型(fixed-effect model，FEM)，I2>50%示研究间异质性较大，当异质性来源不能用临床异质性和方法学异质性解释时，应用随机效应模型(random-effect model，REM)，必要时对研究进行亚组分析或敏感性分析(如通过改变纳入标准、剔除质量较差文献等观察前后合并效应之间有无明显差异来判断合并结果的稳定性)；对于不符合Meta分析要求的研究，则对结果进行一般的统计描述；2)合并统计量：二分类变量使用相对危险度(relative risk，RR)进行统计量合并，连续性变量使用加权均数差(mean difference,MD)或标准化均数差(standardized mean difference，SMD)表示，MD用于不同研究间测量单位相同、均数差异不大的情况，SMD用于测量单位不同、均数差异较大时；3)合并统计量检验：95%可信区间(95% confidence interval，95%CI)进行合并统计量检验；4)偏倚评价：若结局指标所纳入文献>10篇，可用漏斗图(Funnel plots)评估有无发表偏倚存在。

2 结果

2.1 文献检索结果

初步检索文献1131篇(中文1126篇，英文5篇)，重复文献21篇；初步筛选剔除1089篇题目或摘要明显不相关文献；阅读全文、交叉核对后剔除12篇不符合纳入标准的文献，最终确定符合纳入标准的9篇RCT研究，均为中文文献，9篇[15-23]研究报告共计包括909名受试者(见图1表1)。

表1 纳入文献基本特征

图1 文献筛选流程图

2.2 方法学质量评价

本研究纳入的9篇RCT研究报告偏倚风险评价结果显示各研究质量一般(见表2)。

表2 纳入研究偏倚风险评价

2.3 Meta分析结果

2.3.1 HAMD评分 本研究纳入的8项[15-18,20-23]研究报告均以HAMD为观察指标，共纳入867例患者。合并数据后结果显示异质性较大(I2=98%，P<0.00001)，去除样本量大且可信区间与其他研究不重合的1项研究后，结果显示异质性下降，但仍具有异质性(I2=65%，P=0.009)，应用随机效应模型，结果显示试验组HAMD评分优于对照组(MD=-3.16，95%CI=[-4.11,-2.21]，P<0.00001)，提示在改善HIV/AIDS合并抑郁症患者的HAMD评分方面，中西医结合治疗可能优于单用西医治疗。将8项研究报告逐一剔除后，效应量无明显改变，结论无明显方向性改变，表明本研究结果不受个别研究影响且较为稳定(见图2)。

图2 HAMD评分Meta分析森林图

2.3.2 IL-2水平 本研究纳入的2项[15,19]研究报告以IL-2水平为观察指标，共纳入147例患者。合并数据后显示，各研究间异质性较小(I2=26%，P=0.24)，应用固定效应模型进行Meta分析，结果显示试验组优于对照组(MD=1.11，95%CI=[0.68,1.54]，P<0.00001)，提示在调节HIV/AIDS合并抑郁症患者的IL-2水平方面，中西医结合治疗可能优于单用西医治疗(见图3)。

图3 IL-2水平Meta分析森林图

2.3.3 MOS-HIV评分 本研究纳入的2项[19,23]研究报告以MOS-HIV评分为观察指标，共纳入142例患者。合并数据后显示，各研究间异质性较大(I2=90%，P<0.00001)，应用随机效应模型，结果显示试验组MOS-HIV评分优于对照组(MD=-11.15，95%CI=[-13.91,-8.39]，P<0.00001)，提示中西医结合治疗对HIV/AIDS合并抑郁症患者生活质量的改善，可能在一定程度上优于单用西医治疗(见图4)。

图4 MOS-HIV评分Meta分析森林图

2.3.4 不良反应 纳入的3项[17,20，21]研究报告中描述了不良反应的发生情况，共纳入442例患者。合并数据后显示，各研究间无异质性(I2=0%，P=0.46)，应用固定效应模型进行Meta分析，结果显示试验组不良反应的发生率低于对照组(RR=0.17，95%CI=[0.08,0.37]，P<0.00001)，提示中医药治疗HIV/AIDS合并抑郁症患者可能具有较高的安全性(见图5)。

图5 不良反应Meta分析森林图

3 讨论

中医药在传染性疾病的防治工作中积累了数千年的经验，现已逐渐成为补充和替代治疗的有效选择。目前，中医药正越来越多地应用于HIV/AIDS患者的临床治疗中并发展迅速[24]。抑郁症的发生与机体神经、内分泌及免疫系统功能等因素相关[25]，是一种多重机制参与的复杂病症；HIV/AIDS人群合并抑郁症的发生率较普通人群更高，与缺少社会支持、污名化等因素相关[26]。中医药强调整体与个体的相互结合，治疗目的在于促成机体内部功能与外界环境的统一[27]，可能对患者的社会功能、生理功能以及生活质量的改善起到一定的积极作用[28]。传统中药配方由多种药物组成，作用于中医理论中的多个脏腑，能够与抑郁症的多因素病理机制相互作用[29]，其有效性与西药抗抑郁药相似[30]。在遵循辨证论治、遵守配伍禁忌以及综合考虑个体因素的情况下，中药安全性可由于西药[31]。

本研究显示，相较于单用西医疗法，中医药联合现代医学治疗可能在一定程度上降低HIV/AIDS合并抑郁症患者的HAMD评分，调节IL-2水平以改善机体免疫功能，促进其生活质量的改善，且具有更好的安全性。

本研究存在以下局限：一是方法学质量不高。部分研究报告仅有“随机”字样，无法确定其随机分配方法是否正确，所纳入研究均未提及分配方案隐藏情况，且对盲法的实施报告不完整；二是研究对象信息完整性较差。各研究对样本量计算、性别分布、年龄分布及病程等描述具有一定的差异；三是干预措施存在一定差异。纳入的研究报告涉及5种方药4种中药剂型，其作用机制可能存在一定差异，对于结果的推论可能有一定影响；四是疗程欠缺统一性。各研究间的疗程存在一定程度的差异，可能会增加临床异质性。以上局限均会对研究的总体效应量产生影响，故在此次研究中尝试提出以下几点建议：一是遵循规范的临床研究报告格式进行书写，尽可能全面地呈现研究对象特征信息，报告完整、详细的关于试验涉及、实施、分析方面的信息，以供读者能够判断RCT的内部与外部真实性；二是提高研究者RCT方案设计水平，保证RCT研究的科学性及方法学质量；三是研究过程中若有剔除或脱落病例的情况，建议在结果分析中增加意向性治疗分析。

中西医结合治疗能够一定程度地改善HIV/AIDS合并抑郁症患者的抑郁状态，提高其生活质量，调节IL-2水平，并具有较少的不良反应。但研究还应就不同治法方剂、不同中药剂型对HIV/AIDS合并抑郁症患者的影响进行深入探讨，以选择最佳治疗方案。鉴于纳入研究报告的局限性，研究结果需进一步证实，故临床医生在临床应用时需谨慎参考本研究结果。