甲磺酸阿帕替尼片联合替吉奥治疗晚期胃癌的临床疗效及对血清MMP-2、REG Ⅳ和SRF的影响

单辉国，周雪峰，吴李培，韩霜，张诚

(1.南通大学附属东台医院 肿瘤科，江苏 东台 224200；2.南通大学附属东台医院 医学检验科，江苏 东台 224200；3.陕西省铜川市耀州区人民医院 肿瘤科，陕西 耀州 727100)

胃癌是我国常见的发病率较高的恶性消化系统肿瘤之一。由于缺乏灵敏度和特异性均较高的胃癌早期诊断方法，部分患者确诊时已发展至晚期，无法采取手术治疗模式，以多种抗肿瘤药物联合进行的化学治疗( 以下简称为化疗)是主要的综合性疗法。一线治疗主要利用多种化疗药物协同抗癌作用抑制肿瘤细胞的增殖分化，替吉奥是复合性抗癌药物的一种，它包括替加氟(FT)和两类调节剂：吉美嘧啶(CDHP)及奥替拉西(Oxo)。其三种组分的作用如下：FT 是5- 氟尿嘧啶(5-FU)的前体药物，具有优良的口服生物利用度，能在活体内转化为5-Fu。CDHP 能够抑制在二氢嘧啶脱氢酶作用下从FT 释放出来的5-Fu 的分解代谢，有助于增加长时间血中和肿瘤组织中5-Fu 有效深度，从而取得与5-Fu 持续静脉输注类似的疗效。奥替拉西负责优化药物分布，使替吉奥更好地集中于肿瘤细胞处，降低对正常细胞的杀伤作用。尽管替吉奥治疗晚期胃癌的临床疗效可观，但仍需进一步提升。我国自主研制的甲磺酸阿帕替尼片以血管内皮细胞生长因子受体(VEGFR-2)为重要靶器官，通过抑制肿瘤细胞心血管生成起到抗肿瘤作用的口服型小分子化疗药物，已被应用于消化系统恶性肿瘤的临床治疗中。为了探寻疗效更佳的联合化疗方案，本研究采用甲磺酸阿帕替尼片联合替吉奥一线治疗晚期胃癌，通过对比分析其与替吉奥单一治疗对患者血清基质金属蛋白酶-2(MMP-2)、再生基因蛋白Ⅳ(REG Ⅳ)和反应因子(SRF)水平的影响，现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2017年1月至2018年12月治疗的晚期胃癌患者107 例，根据治疗方案分为观察组(n=49)和对照组(n=58)，两组患者一般资料比较见表1。

表1 两组一般资料比较

纳入标准：(1)诊断符合《胃癌诊断标准(WS 316—2010)》中的标准，均经病理学确诊，主要表现为胃部疼痛不适、反酸等；(2)TNM 分期ⅢB ～Ⅳ期；(3)卡氏评分＞70 分，存活期＞3 个月；(4)具有客观测量的病灶；(5)患者及家属知情同意。

排除标准：合并有肝肾功能障碍、免疫系统疾病等。

1.2 治疗及随访方法

两组患者优先进行抑酸、止吐及保肝/肾等治疗。

对照组加用替吉奥胶囊( 齐鲁制药有限公司，国药准字 H20100151，规格为每粒含20 mg)治疗，体表面积小于1.25 m者每次40 mg，大于1.5 m者每次60 mg，两者之间每次50 mg，2 次/d，持续2 周，随后停药2 周，4 周/ 疗程，进行2 个疗程。

观察组在替吉奥胶囊给药基础上增加甲磺酸阿帕替尼片( 恒瑞医药，国药准字 H20140103，规格为每片250 mg)，首次给药剂量为500 mg，随后根据患者病况及耐受程度增减药物，最大剂量为850 mg，1 次/d，持续2 周，随后停药2 周，4 周/ 疗程，进行2 个疗程。

嘱托患者每隔半个月来院复查1 次。

1.3 检测方法

血清SRF、MMP-2、REG Ⅳ水平测定 ：在治疗前和治疗2 个周期后分别采集清晨空腹静脉血5 mL，300r·min离心，分离血清，将血清置于-20℃条件下保存待测，利用ST-360 型全自动酶免仪( 上海科华实验仪器有限公司)，采用Elisa 法对所有患者的血清SRF进行检测，严格按试剂盒说明书进行相关操作。

1.4 近期疗效比较

采用RECIST 实体瘤近期疗效体系进行疗效分析，包括完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)和进展(PD)四类，治疗有效率=(CR 例数+PR 例数)/ 总例数×100%。

1.5 统计学处理

2 结 果

2.1 两组近期疗效比较

观察组治疗有效率高于对照组，差异有统计学意义(＜0.05)。见表2。

表2 两组近期疗效比较[n(%)]

2.2 两组血清MMP-2、REG Ⅳ和SRF 比较

观察组与对照组治疗后MMP-2、REG Ⅳ和SRF 水平相较于治疗前均有所降低，且观察组低于对照组。见表3。

表3 两组血清MMP-2、REG Ⅳ和SRF 比较(±s )

2.3 两组生存时间比较

观察组中位生存时间为19.00 个月( 此值为累积生存函数为0.5 时，曲线所对应的横坐标数值)，95%CI 为18.03 ～19.96，明显长于对照组的12.00 个月，95%CI为11.35 ～12.65，差异比较有统计学意义(χ=14.406，＜0.001)，见图1。

图1 生存曲线图

2.4 两组不良反应比较

观察组和对照不良反应发生率比较差异无统计学意义(＞0.05)。见表4。

表4 两组不良反应比较[n(%)]

3 讨 论

胃癌早期临床症状与胃炎或胃溃疡区别不大，主要表现为上腹不适、嗳气、消化不良等，缺乏特异性临床症状，常成为漏诊或诊断假阴性的主要原因，大部分患者确诊时已发展至中晚期，失去手术切除的治疗机会，化疗是该类患者常见的或唯一的治疗方法。由于化疗具有骨髓抑制、胃肠道等毒副作用，且成为致死的重要原因，故全面了解各化疗药物的安全性和有效性，对提高化疗疗效降低毒副反应发生率、辅助最佳化疗方案的确定具有重要价值。替吉奥是目前临床上常用的具有较高远期生存率的化疗药物。甲磺酸阿帕替尼片是抗血管形成的小分子药物，属于新型靶向药物，有研究报道甲磺酸阿帕替尼片联合替吉奥( 替吉奥)较单纯使用替吉奥可显著提高晚期胃癌患者的生存期，提高远期生存率，疗效较好。

本研究结果显示，观察组治疗疗效优于对照组，两药联合的化疗效果更显著。这主要与甲磺酸阿帕替尼片与替吉奥在药理作用方面的协同作用密切相关。甲磺酸阿帕替尼片主要通过下列机制抑制表皮生长因子(VEGF)的表达，从而实现抑制瘤灶区血管的生成，抑制肿瘤细胞生长，同时也一定程度限制肿瘤的种植和转移。具体过程为，甲磺酸阿帕替尼片作为酪氨酸激酶的抑制剂，通过竞争性结合肿瘤细胞内的酪氨酸F6 位点，对VEGFR-2 酶活性的抑制作用具有高度选择性，作用强，不良反应发生率降低。替吉奥则是由替加氟、吉美嘧啶及奥替拉西钾复合药，其作为5-FU 前体，口服后被机体快速吸收，血药浓度较高，代谢产生具有抗肿瘤作用的5-FU，且成分中的吉美嘧啶能抑制5-FU 长时间在体内代谢，受二氢嘧啶脱氢酶分解而降低5-FU 对血药浓度的影响，维持5-FU 的抗肿瘤浓度和活性，进一步提高替吉奥对瘤灶的作用时间。另外，替吉奥中包含的奥替拉西钾经口服后主要分布于小肠，具有抑制分布于肠黏膜细胞内与5-Fu 磷酸化过程密切相关的乳清酸合成转移酶活性的功能，减轻5-Fu 磷酸化引起的胃肠道黏膜损伤和细胞毒副作用，减轻胃肠道刺激等不良反应。故甲磺酸阿帕替尼片与替吉奥结合可增强药理作用，延长作用时间，减轻胃肠道等不良反应程度，对治疗晚期胃癌的效果更显著。

关于胃癌发生、发展机制的研究，分子机制是特点，多个基因表达的机体转录因子与肿瘤细胞增殖、分化、转移、凋亡等密切相关，其中反应因子(SRF)作为调控此类机体转录因子的代表，有研究表明SRF 甲基化水平与胃癌的转移进程密切相关，且有研究发现SRF 水平与胃癌转移程度呈正相关。Hebeisen 等报道高表达的SRF 通过上调肌成纤维细胞分泌的间质细胞趋化因子1介导肿瘤细胞的转移。本研究结果显示，治疗后，观察组患者血清SRF 水平明显下降，且低于对照组，说明甲磺酸阿帕替尼片联合替吉奥可利用降低晚期胃癌转移和复发的风险，有利于改善预后。这主要与甲磺酸阿帕替尼片、替吉奥协同抑制肿瘤新生血管的形成，降低细胞间的粘附作用等因素密切相关。

血清基质金属蛋白酶-2(MMP-2)是胃癌细胞和组织中高表达的与肿瘤侵犯和转移密切相关的基质金属蛋白酶。有研究报道MMP-2 水平与胃癌的侵犯、转移和预后密切相关。本研究结果显示，观察组治疗后的血清基质金属蛋白酶-2(MMP-2)明显低于对照组(＜0.05)，说明甲磺酸阿帕替尼片联合替吉奥可有效降低肿瘤标记物浓度，对抑制肿瘤侵犯和转移具有积极作用。

再生基因蛋白Ⅳ(REG Ⅳ)是再生基因(REG)家族中高选择性表达于正常胰腺或胃肠道上皮细胞中的小分子、多功能分泌性蛋白。处于炎症或肿瘤等病理状态时可异常高表达，是参与胃癌发生和发展机制、促进细胞增殖再生和抗凋亡的重要基因蛋白。本研究结果显示，观察组治疗后REG Ⅳ明显低于对照组(＜0.05)，说明甲磺酸阿帕替尼片联合替吉奥对有效抑制肿瘤细胞再生、诱导凋亡，发挥积极的抗肿瘤作用。本研究在既往文献研究甲磺酸阿帕替尼片联合替吉奥治疗晚期胃癌疗效，即对血清肿瘤标志物等分子机制水平的影响基础上，进一步分析联合方案对远期预后的影响，发现观察组中位生存时间为19.00 个月，明显长于对照组(＜0.05)，从新的角度肯定甲磺酸阿帕替尼片联合替吉奥治疗晚期胃癌的临床价值，研究更全面客观。另外本研究并未发现药物联合后对不良反映发生率的显著影响，说明甲磺酸阿帕替尼片联合替吉奥在提高治疗效果的同时并不增加毒副反应，安全性较高。

综上所述，甲磺酸阿帕替尼片联合替吉奥对治疗晚期胃癌有较好的临床疗效，可明显降低血清MMP-2、REG Ⅳ和SRF 水平。既往文献仅从治疗有效率等客观指标反应甲磺酸阿帕替尼片联合替吉奥治疗晚期胃癌的临床价值，未从血清学标志物角度分析，本研究综合客观指标和肿瘤血清学标志物两方面确定甲磺酸阿帕替尼片联合替吉奥治疗晚期胃癌的临床价值，研究更全面，为胃癌治疗提供机制学方面的思路。