结直肠癌的靶向药物治疗进展

燕建洲，边芳，马桂，张文权

(1.兰州市第二人民医院，甘肃 兰州 730046；2.甘肃省肿瘤医院，甘肃 兰州 730050)

近年来结直肠癌的发病率也逐年呈上升趋势，且发病年龄逐渐趋于年轻化。结直肠癌的发病率和死亡率仅次于胃癌和食管癌，是第三大常见癌症。2018年统计，新增结直肠癌占全部肿瘤的10%，死亡率占全部肿瘤的9%。结直肠癌目前的治疗主要是以手术为主，术后结合化疗、放射治疗、靶向药物治疗、中药治疗等。然而，放化疗不良反应较大，对患者的造成的副反应较多，有些患者甚至不能耐受化疗，导致免疫力急速下降，加速了肿瘤的快速发展。而分子靶向治疗特异性高，副反应相对较少，将成为目前较为理想的一种治疗方案。分子靶向药物是指利用靶细胞与正常细胞之间分子生物学上的差异(包括基因、酶、信号转导等不同特性)，定向将药物作用于靶细胞，抑制该细胞的生长增殖，最后使靶细胞灭亡的一类药物。肿瘤血管的生成是恶性肿瘤生长发育繁衍的必要条件。新生血管为肿瘤细胞提供肿瘤所需的营养和氧气，维持肿瘤细胞生长的内环境。基于此点，特异性阻断肿瘤细胞与血管生成之间的供给，可能是控制肿瘤生长的有效手段。目前临床研究应用的分子靶向药物很多，归纳总结主要包括以下几种：(1)抑制肿瘤细胞表面的表皮生长因子受体(EGFR)的药物；(2)抑制血管内皮生长因子(VEGF)信号传导通路的药物；(3)抑制受体酪氨酸激酶及其下游级联反应的药物；(4)免疫靶向治疗药物。前两种主要是阻止信号分子和受体的结合；第三种是抑制激酶的催化过程。

1 表皮生长因子受体抑制剂

表皮生长因子受体(EGFR)家族均具有酪氨酸激酶活性，所以又称为酪氨酸激酶蛋白。该家族包含四个成员，即ErbB21(EGFR)、ErbB22(HER-22)、ErbB23(HER-23)和ErbB24(HER-24)。这些受体存在于细胞膜表面，负责细胞外、细胞内和跨膜区功能区。这些受体与表皮生长因子(EGF) 和转化生长因子α结合后激活细胞核内激酶并引发下游信号通路，从而影响细胞的增殖、凋亡和细胞周围血管的形成，所以阻断EGFR的信号转导，就可发挥抗肿瘤的生物学效应。

西妥昔单抗是一种IgG1单克隆抗体，它通过与EGFR 胞外区特异性结合，有效阻断EGFR的信号传导，降低了酪氨酸激酶激活，从而改变了肿瘤生长和转移相关的细胞功能，包括细胞增殖、DNA复制、存活时间、肿瘤血管生长、细胞的迁移及侵袭等。2004年2月13日FDA(美国食品药品监督管理局)宣布批准西妥昔单抗用于晚期转移性结直肠癌的治疗。西妥昔单抗在我国上市，多项实验研究表明抗EGFR药物只对携带野生型KRAS同源组的肿瘤才有明显的效果。西妥昔单抗对RAS野生型转移性结直肠癌患者，且原发病灶位于左侧者，客观缓解率(ORR)、无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)方面有了显著提高。但是西妥昔单抗是否可用于RAS野生型转移性结直肠癌患者一线治疗后的维持治疗及一线治疗进展后的后续治疗问题仍有争论。

COIN-B研究表明停药组与西妥昔单抗治疗组PFS分别为12.2和14.3个月，不良反应在患者可耐受范围。Feng等研究提示西妥昔单抗联合化疗组与单纯化疗相比，使用西妥昔单抗二线治疗后PFS分别为7.7和4.5个月，OS分别为21.1和14.3个月，差异有统计学意义。

2 抑制血管内皮生长因子靶点的抑制剂

肿瘤细胞的血管生成对肿瘤的生长、侵袭和转移均有着重要的作用。因此，抑制肿瘤中血管的生成，是目前研究抗肿瘤药物的另一个方向。肿瘤组织中血管的生成受到多种因素的影响，例如血管内皮生长因子(VEGF)、血小板衍生生长因子(PDGF)、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)、肝细胞生长因子(HGF)、血管抑素、内皮抑素等对肿瘤血管的生成有不同的促进或抑制作用。VEGF基因编码包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-D、VEGF-E四种亚型。VEGF通过与VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3 三种酪氨酸激酶受体的相互作用，引起胞质激酶磷酸化，激活下游信号的通路，从而刺激血管内皮细胞的增殖和迁移，如果阻断这种结合过程中任一环节，最终抑制肿瘤的生长和迁移。

贝伐珠单抗为重组人源化的VEGF单克隆抗体，它的主要作用靶点为VEGF-A。作用机制如下：直接阻断VEGF与其受体的结合，抑制肿瘤血管形成；抑制肿瘤分泌的因子，这些因子可诱导血管的形成，使肿瘤细胞因缺血缺氧而死亡；改变肿瘤血管内外的渗透压，使肿瘤间质中的压力降低；与化疗药物联合使用时还可增加血管的通透性，促进了化疗药物向肿瘤间质中渗透，增加了化疗药物的敏感性；贝伐珠单抗还可抑制肿瘤干细胞的生长。在2004年美国FDA批准贝伐珠单抗联合化疗作为转移性结直肠癌的一线治疗方案。2010年贝伐珠单抗在我国上市。Ecog 3 2OO项研究表明贝伐珠单抗联合FOLFOX(OXA+5-FU/CF)组对比FOLFOXX组，中位OS分别为12.9个月和10.8个月(=0.001)，中位PFS分别为 7.3个月和4.7个月(＜0.001)，ORR分别为22.7%和8.6%(＜0.000 1)。REACT研究是关于贝伐珠666单抗联合含氟尿嘧啶类化疗方案治疗晚期转移性结直肠癌的一项前瞻性、非干预性、多中心临床研究，共入组606例转移性结直肠癌，一线患者453例，二线患者153例，结果显示ORR为18.%，一线患者和二线患者的ORR分别为21.0% 和10.5%(=0.0035)；中位PFS为9.1个月；中位OS为21.9个月。一线患者与二线患者的中位PFS和中位OS差异均无统计学意义，结果表明，贝伐珠单抗联合氟尿嘧啶类药物为基础的化疗，用于一线或二线治疗国人mCRC患者的总体安全性良好，临床获益明显。

3 抑制受体酪氨酸激酶及其下游级联反应的药

抗血管生成小分子受体酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，目前也被应用于临床治疗各种肿瘤，靶向促血管生成受体抑制剂 [主要是靶向抑制VEGF受体(VEGFR)家族的TKI]的发展，对于某些类型癌症预后有明显疗效。然而，TKI有一定的药物毒性和耐药性，对于TKI治疗效果较好的患者和不好的患者，目前暂无特异性标记物能够筛选，所以实现精准治疗仍然处于困难阶段。中国FDA和美国FDA目前已批准了11种抗血管生成的小分子受体TKI，主要用于晚期肿瘤的治疗。

瑞戈非尼是一种多靶点激酶抑制剂，主要作用靶点 为VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、BRAF、RET、KIT、PDGFR、TIE-2、和 FGFR。瑞戈非尼通过抑制相应的靶点激酶，全程参与细胞的正常分泌功能以及细胞的病理学过程，例如肿瘤发生、肿瘤血管的生成和肿瘤微环境的改变，来达到抑制肿瘤的发生。瑞戈非尼于 2017年3月正式被国家食品药品监督管理总局批准上市，可用于标准化治疗失败的晚期结直肠癌、胃肠间质瘤和肝细胞癌的患者。CORRECT 研究将结直肠癌患者经标准化治疗后仍出现疾病进展的患者随机分为两组，治疗组给予瑞戈非尼，对照组给予安慰剂，结果显示治疗组患者的中位总生存期(OS)高达 6.4 个月，明显长于对照组患者，而且所有亚组中(野生型和突变型 KRAS)均表现出同等的OS 获益，这一实验结果表明瑞戈非尼的有效性与KRAS状态并无关系，其安全性良好。CORRECT试验首次证实了瑞戈非尼在结直肠癌治疗中，患者OS明显有效。亚洲地区开展的CONCUR 研究结果表明，结直肠癌患者经化疗失败后，分别给予瑞戈非尼及安慰剂治疗，而瑞戈非尼组的总生存率显著优于安慰剂，且瑞格非尼组中位总生存期明显长于安慰剂组。REVERCE 等研究了 KRAS-2野生型转移性结直肠癌患者经标准化治疗失败后，给予瑞戈非尼序贯西妥昔单抗±伊立替康(RC组)和西妥昔单抗±伊立替康序贯瑞戈非尼(CR组)。结果提示RC组的中位总生存期17.4个月， CR组的 中位总生存期11.6个月，RC组明显优于CR组(HR=0.61，＜0.05)，差异有统计学意义；RC 组中位无进展生存期为2.4个月，CR 组中位无进展生存期为 4.2个月，两组相比，差异无统计学意义(＞0.05)。

4 免疫靶向治疗药物

免疫靶向药物包括细胞毒 T 淋巴细胞抗原-4抑制剂、程序性死亡分子受体(PD-1)抑制剂和程序性死亡分子配体(PD-L1) 抑制剂。PD-1是T淋巴细胞表面的受体，PD-L1则是一种肿瘤细胞表面表达的配体， PD-1与PD-L1相互结合后可抑制效应T细胞的功能，使其无法识别癌细胞，最终使癌细胞产生免疫逃逸，迅速生长。然而抑制剂则能够有效地阻断PD-1与PD-L1的结合，使效应T细胞发挥杀伤癌细胞的功能，最终达到治疗肿瘤的目的。纳武单抗和派姆单抗是PD-1 抑制剂的代表性药物，阿特唑利单抗是PD-L1 抑制剂的代表性药物。曾将PD-1/PD-L1抑制剂用于未经筛选的转移性结直肠癌患者治疗，治疗结果未见明显疗效，有试验将PD-L1阳性的患者纳入治疗组，行抗PD-1治疗后，亦未获得明显疗效。CheckMate-142Ⅱ期研究试验的结果表明，派姆单抗在高度微卫星不稳定表型转移性结直肠癌患者的治疗中均有明显效果，而在非高度微卫星不稳定表型转移性结直肠癌患者中无明显疗效。

5 讨 论

对于晚期结直肠癌的治疗，分子靶向药物的出现为患者的治疗带来新的思路，目前在临床的应用中已经越来越重要了，诸如西妥昔单抗通过与EGFR 胞外区特异性结合，改变了肿瘤生长和转移相关的细胞功能，显著提高患者的生存期。贝伐珠单抗直接阻断VEGF与其受体的结合，抑制肿瘤干细胞的生长，延长患者生存时间。瑞戈非尼是一种多靶点激酶抑制剂，抑制相应的靶点激酶，影响肿瘤微环境，达到抑制肿瘤的发生，提高治疗效果。免疫靶向药物抑制剂则能够有效地阻断PD-1与PD-L1的结合，使效应T细胞发挥杀伤癌细胞的功能，最终达到治疗肿瘤的目的。

总体而言，在晚期结直肠癌的治疗中应用分子靶向药物可明显改善治疗效果，提高患者总生存期，尤其是EGFR信号通路抑制剂和血管生成抑制剂，在临床应用与观察中可明显提高转移性结直肠癌患者的总生存期和客观缓解率，对转移性结直肠癌患者治疗方面提供了一个新的领域。但是由于分子靶向药物价格昂贵，部分未纳入医保，所以接受靶向治疗的患者总体较少，临床研究数据不足，观察期有限，且有些药物有不良反应，部分靶向药物国内尚未上市，靶向治疗还不能实现广泛应用，无法达到肿瘤的个体化精准治疗。抗PD-1抗体在转移性结直肠癌治疗上暂时获得了初步探索，有待大数据进一步证实疗效。合理选择靶向药物是提高晚期结直肠癌治疗水平的关键，不同靶向药物是否可联合应用或用于转移性结直肠癌患者一线治疗后的维持治疗及一线治疗进展后的后续治疗问题仍有争论。相信随着分子生物学的进展和靶向药物在临床中的应用，更精准、更有效、经济安全的靶向药物会不断问世，为晚期结直肠癌患者的治疗带来福音。