银屑病患者接受抗肿瘤坏死因子α制剂治疗前后ANA、抗dsDNA抗体和ENA抗体的变化研究

万永山

(安阳市人民医院 皮肤科，河南 安阳 455000)

银屑病是一种临床常见的慢性复发性炎症性皮肤疾病，一般与自身免疫因素相关，其发生率在1%～3%，男性发生率高于女性。银屑病通常有家族史及遗传倾向，或细菌感染、真菌感染致本病发生、病程迁延，或是为免疫或炎症因子介导的疾病，其中肿瘤坏死因子(TNF-α)在促使银屑病皮损的形成、维持以及发展过程中占据着重要作用。目前对此病的治疗，以短时间内控制临床症状，延长疾病缓解期，减少治疗不良反应为主要方法。肿瘤坏死因子α制剂是一种细胞因子阻断剂，通过中和可溶性TNF-α，阻断部分膜TNF-α的结合途径，抑制细胞因子的产生，以此改善患者临床症状。本研究通过分析银屑病患者接受抗肿瘤坏死因子α制剂治疗前后ANA、抗dsDNA抗体和ENA抗体的变化从而为临床治疗提供依据，报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料

选取安阳市人民医院皮肤科在2017年1月至2018年12月期间收治的86例银屑病患者，按照随机数字表法分成观察组(n=43)与对照组(n=43)，观察组男性32例，女性11例；年龄18～65岁，平均(38.61±5.48)岁，病程6个月～13年，平均(7.05±1.68)年；对照组男性31例，女性12例；年龄19～68岁，平均(38.68±5.43)岁，病程8个月～13年，平均(7.25±1.43)年。在性别、年龄、病程等上述基线资料上，两组患者比较差异无统计学意义(＞0.05)，具有可比性。本研究通过本院医学伦理委员会审批标准。

纳入标准：(1)所有患者符合《中国银屑病诊疗指南(2018简版)》中银屑病诊断标准；(2)病程≥6个月者；(3)患者认知清晰，精神良好者；(4)对本研究知情并签署同意书者。

排除标准：(1)患有点滴型、脓疱型、红皮型等银屑病者；(2)近期曾接受光疗或系统性银屑病治疗者；(3)伴有其他系统性疾病者。

1.2 治疗方法

对照组给予阿维A胶囊治疗，口服阿维A胶囊(重庆华邦制药有限公司，国药准字H20010126，规格：10 mg)10 mg/次，3次/d。观察组给予依那西普治疗，患者取注射用依那西普(Boehringer Ingelheim Pharma K G，注册证号S20120006)25 mg，皮下注射，每周2次。两组治疗期间均行甲氨蝶呤治疗，口服甲氨蝶呤片(上海上药信谊药厂有限公司，国药准字H31020644，规格：2.5mg)5～10 mg/次，1～2次/周，单一疗程用量50～100 mg，用药时间超过3个月。

1.3 观察指标

(1)临床疗效：比较两组临床疗效，采用银屑病皮损面积和严重程度指数(PASI)评估，其评分对皮损面积(1～6分)、皮损严重程度(鳞屑、浸润、红斑)，分为0～4分，基本治愈：PASI评分较治疗前下降90%以上；显效：评分下降60%～90%；有效：评分下降30%～59%；无效：评分下降不足30%，有效率=(基本治愈+显效+有效)/总例数×100%。(2)红细胞沉降率(ESR)、C反应蛋白(CRP)：分别抽取两组患者治疗前、治疗6个月后的空腹静脉血3 mL，3 000 r/min离心10 min，取上层清液，使用魏氏法检测ESR，使用酶联免疫吸附法检测CRP水平。(3)皮肤病生活质量指标调查表(DLQI)评分：比较两组患者治疗前、治疗6个月后的DLQI，该量表总分30分，得分越高则患者恢复情况越差。(4)关节受累情况：比较两组患者治疗前、治疗6个月后的肿胀关节数、压痛关节数。(5)比较两组患者治疗前后ANA、抗dsDNA抗体和ENA抗体的变化，于治疗每3～6个月检测1次，间接免疫荧光法(IIF)检测ANA表达，阳性：滴度≥1∶100；抗dsDNA抗体：酶联免疫吸附法或免疫印迹法测定，阳性：≥100 IU/mL；免疫印迹法测定ENA抗体。

1.4 统计学方法

2 结 果

2.1 两组临床疗效比较

与对照组比较，观察组治疗有效率明显更高(＜0.05)。见表1。

表1 两组临床疗效比较[n(%)]

2.2 两组PASl、ESR、CRP、DLQl水平比较

两组治疗前PASI评分、ESR、CRP水平、DLQI评分比较差异无统计学意义(＞0.05)，治疗后较治疗前有明显降低(＜0.05)，且与对照组相比，观察组明显更低(＜0.05)。见表2，续表2。

表2 两组PASl，ESR、CRP、DLQl比较(±s )

续表2 两组PASl，ESR、CRP、DLQl比较(±s)

2.3 两组关节受累情况比较

在肿胀关节数、压痛关节数上，两组治疗前比较差异无统计学意义(＞0.05)，治疗后较治疗前均有明显减少(＜0.05)，且与对照组比较，观察组明显更少(＜0.05)。见表3。

表3 两组关节受累情况比较(±s )

2.4 两组ANA、抗dsDNA抗体和ENA抗体的变化比较

治疗前所有患者ANA、抗dsDNA抗体和ENA抗体均为阴性，对照组治疗后有4例ANA抗体阳性，7例ANA抗体+ENA抗体阳性，发生率25.58%；观察组治疗后有1例ANA抗体阳性，2例ANA抗体+ENA抗体阳性，发生率6.98%；与对照组比较，观察组抗体发生率明显更低(χ=5.460，=0.019)。

3 讨 论

银屑病是一种临床常见的慢性免疫性皮肤病，易在秋冬季节复发或加重，患者皮肤上出现鳞屑性红斑或斑块，上覆银白色鳞屑，可累及躯干、头皮、四肢等部位。该病的主要临床表现为边界清晰的红斑、丘疹，且伴随明显瘙痒感，部分患者出现咽痛、关节肿胀、关节压痛等症状，对患者的日常生活及身体美观度造成极大影响，也影响患者的身体健康。银屑病不会传染，但具有遗传倾向，就目前情况而言，该病无法彻底根治，目前的治疗手段仅是控制病情进展，几乎所有患者都会在停止治疗后出现症状复发的问题。

银屑病发病机制复杂，影响因素多，其中由CD4Th1淋巴细胞及多种细胞因子诱导的免疫功能紊乱是其主要发病机制。T淋巴细胞浸润是其主要病理特征，其发病经历多个阶段，即抗原提呈细胞(APC)加工、处理抗原，并传递给T细胞，致T细胞激活；或T细胞激活后迁移至皮损部位；由活化的T细胞启动各种免疫介导的炎症级联反应，则导致银屑病的发生。在活化的T细胞因子中，白细胞介素(IL-12、IL-23)及TNF-α是导致银屑病发生、发展的特定因子，其中IL-12、IL-23由Th17细胞分泌，可促进自然杀伤细胞活性；Th1细胞能产生INF-γ、TNF-α等炎症细胞因子，其中TNF-α是一种多效应的细胞因子，具有杀伤肿瘤细胞或抑制肿瘤细胞的作用，并能促进机体炎症反应、调节机体免疫机制的多种生物学效应。TNF-α可促进银屑病皮损的形成，增强角质形成细胞的增殖，促使T淋巴细胞逐渐向皮肤趋化。因此抗肿瘤坏死因子α制剂对银屑病有一定的治疗作用，通过中和可溶性TNF-α，阻断TNF-α的结合过程，促使细胞凋亡，降低细胞因子的过度表达；或减少Th及Th17反应，改善T调节细胞产生，改善机体的免疫反应，减轻患者临床症状。

临床上多采用阿维A、甲氨蝶呤等药物治疗银屑病，阿维A可调控上皮细胞代谢，减少不良因素对皮肤代谢造成的影响，还可抑制机体炎症反应，促使患者皮损部位更快修复，甲氨蝶呤能够抑制淋巴细胞、中性粒性细胞的增殖和趋化，抑制患者细胞免疫及体液免疫功能，但此类药物不良反应相对较多，难以较好地满足临床需求。依那西普是一种全人源性的可溶性TNF-α受体融合蛋白，对TNF-α有着高度亲和力，能够与患者血清内的TNF-α发生结合，从而阻止TNF-α与其受体结合，达成抑制TNF-α发挥作用的目的，该药能够维持较长时间的药效，患者每周仅需接受2次皮下注射给药，治疗方式相对便捷，可在一定程度上提高患者的治疗依从性。依那西普对关节病型银屑病有着较好的治疗效果，该药可调节机体免疫状态，改善炎症反应，抑制破骨细胞作用，保护患者骨关节功能。

本研究中，观察组与对照组比较，前者治疗有效率明显更高，PASI评分、ESR、CRP水平、DLQI评分明显更低。表明抗肿瘤坏死因子α制剂治疗银屑病可减轻银屑病皮损面积和严重程度，其能够竞争性地抑制TNF-α发挥促炎作用，使患者皮肤破损症状得到缓解。本研究结果显示，观察组与对照组比较，前者肿胀关节数、压痛关节数明显更少，究其原因，抗肿瘤坏死因子α制剂能够阻断TNF-α与其受体结合，从而抑制异常免疫反应和炎症过程，还可干扰相关细胞代谢，降低破骨细胞对骨关节的破坏作用，以此改善银屑病患者关节受累情况。

有研究表明，银屑病患者经抗肿瘤坏死因子α制剂治疗时，部分患者可诱导自身抗体的产生，甚至出现系统性红斑狼疮。ANA是一种具备多种细胞核成分的自身抗体，分布于细胞核、细胞骨架等，对自身免疫性疾病有较高的敏感性；抗dsDNA抗体是一种可提取性核抗原，多分布于混合型结缔组织病、类风湿关节炎等免疫性疾病，是诊断红斑狼疮的标志性自身抗体；ENA抗体是针对核内可提取性核抗原的一种自身抗体，常用于诊断红斑狼疮、类风湿关节炎等免疫系统疾病。本研究中，观察组与对照组比较，前者抗体发生率明显更低，表明银屑病患者经抗肿瘤坏死因子α制剂治疗时，虽然会产生ANA、抗dsDNA抗体和ENA抗体，但发生率相对更低，可能是因制剂效果下降或药物早期停止使用有关，但其具体机制仍需进一步探讨。

综上所述，抗肿瘤坏死因子α制剂治疗银屑病，具有明显的疗效，可减轻皮损程度，部分患者可能出现自身抗体，但发生率相对较低，其具体机制仍未明确，需进一步探讨。