米非司酮联合甲基睾丸素在子宫肌瘤剔除术后患者中的应用效果

郭华林，贺燕，黄新琴

（1.河南省生殖健康科学技术研究院妇产科，河南 郑州 450002；2.河南中医药大学第一附属医院妇产科，河南 郑州 450000）

子宫肌瘤是一种常见妇科良性肿瘤，多发于育龄期妇女，可伴月经紊乱、贫血、慢性盆腔疼痛、不孕等症状，影响患者身心健康及生活质量。手术为子宫肌瘤首选治疗手段，相较于传统开腹手术，腹腔镜子宫肌瘤剔除术具有创伤小、出血少、并发症少、恢复快等优势，可在切除肿瘤基础上，减轻手术对机体所致损伤，保留子宫，满足患者生育需求［1-2］。但近年来，有研究发现，子宫肌瘤患者实施腹腔镜子宫肌瘤剔除术后仍存在一定复发风险［3］。米非司酮具有抗孕激素、抗糖皮质激素特性，可调节性激素，促进瘤体缩小。甲基睾丸素是一种常用雄性激素类药物，可对抗雌激素，改善卵巢垂体功能，促进血管平滑肌收缩，缓解子宫肌瘤症状［4］。米非司酮与甲基睾丸素联合应用是否能提高子宫肌瘤剔除术后患者临床效果，临床报道较少。因此，本研究探讨米非司酮联合甲基睾丸素在子宫肌瘤剔除术患者中的应用效果，报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取河南省生殖健康科学技术研究院2018年6月至2019年12月收治的80例接受子宫肌瘤剔除术患者进行研究。纳入标准：（1）与《子宫肌瘤的诊治中国专家共识》［5］中的判定标准相符；（2）行子宫肌瘤剔除术；（3）签署知情同意书。排除标准：（1）肝、肾功能不全；（2）合并宫颈病变或子宫内膜病变；（3）对所用药物过敏；（4）存在凝血功能障碍；（5）存在其他生殖泌尿系统疾病。按随机数字表法进行分组，每组40例。对照组患者年龄25～47（35.26±3.62）岁；病程0.5～3（1.63±0.41）a；肌瘤类型为24例肌壁间肌瘤，11例黏膜下肌瘤，5例多发性肌瘤。研究组患者年龄25～48（35.31±3.71）岁；病程0.5～3（1.59±0.38）a；肌瘤类型为23例肌壁间肌瘤，13例黏膜下肌瘤，4例多发性肌瘤。两组一般资料（年龄、病程、肌瘤类型）比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

1.2 研究方法

1.2.1 腹腔镜下子宫肌瘤剔除术 由同一组经验丰富、专业性强的手术医生实施腹腔镜下子宫肌瘤剔除术。常规三孔法，于脐部上缘做10 mm横行切口，创建CO2气腹，维持压力12 mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa），缓慢置入腹腔镜。在阻断子宫血流后，对带蒂子宫肌瘤进行电凝、剪断，肌瘤较粗者给予缝合。肌瘤剔除，电凝止血。

1.2.2 对照组 待术后恢复肛门排气，口服米非司酮片（北京紫竹药业，国药准字H20010633），每次10 mg，每日1次。连续治疗3个月。

1.2.3 研究组 米非司酮与对照组用法一致，在此基础上服用甲基睾丸素片（上海信谊天平药业，国药准字H31020637），每次5 mg，每日1次。连续治疗3个月。

1.3 观察指标（1）临床疗效。症状基本消失，子宫肌瘤瘤体消失，或体积缩小＞50%，为基本治愈；症状好转，瘤体缩小20%～50%，为显著改善；症状未改善或恶化，瘤体缩小＜20%或增加，为无效［6］。（2）治疗前（术后用药前）、治疗后（术后用药结束时）性激素指标变化。抽取两组患者清晨空腹肘静脉血3 mL，3 000 r·min-1离心10min（离心半径为24 mm），分离血清，采用酶联免疫吸附测定法检测促卵泡激素（follicle stimulating hormone，FSH）、黄体生成素（luteinizing hormone，LH）、雌二醇（estradiol，E2）水平。（3）免疫功能指标。抽取两组患者清晨空腹肘静脉血3 mL，3 000 r·min-1离心10min（离心半径为24 mm），分离血清，采用流式细胞仪检测T淋巴细胞亚群。（4）血清学指标。治疗前、后采集两组患者清晨空腹肘静脉血3 mL，3 000 r·min-1离心10min（离心半径为24 mm），分离血清，采用酶联免疫法检测患者血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）及超敏C反应蛋白（hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP）表达。

1.4 统计学方法通过SPSS 20.0统计软件对数据进行分析。计数资料以频数和率（%）表示，采用χ2检验。计量资料以均数±标准差（±s）表示，采用t检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者临床疗效研究组总有效率高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 两组临床疗效比较［n（%）］

2.2 两组患者治疗前后FSH、LH、E2水平治疗前两组FSH、LH、E2水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后FSH、LH、E2水平下降，且研究组低于对照组（P＜0.05）。见表2。

表2 两组患者治疗前后FSH、LH、E2水平比较（±s）

表2 两组患者治疗前后FSH、LH、E2水平比较（±s）

注：与同组治疗前比较，a P＜0.05；FSH为促卵泡激素；LH为黄体生成素；E2为雌二醇。

FSH／（μg·L-1）LH／（IU·L-1））组别例数E2／（pmol·L-1治疗前治疗后对照组40 21.21±3.52 14.21±2.42a 30.31±3.58 20.72±2.62a 529.05±84.05 315.85±64.42治疗前治疗后治疗前治疗后a研究组40 21.15±3.46 12.84±2.04a 30.24±3.63 18.81±3.24a 528.52±73.25 285.63±35.87a t 0.077 2.738 0.087 2.899 0.030 2.592 P 0.469 0.004 0.466 0.002 0.488 0.006

2.3 两组患者治疗前后免疫功能指标治疗后两组CD4+、CD4+／CD8+升高，且研究组高于对照组（P＜0.05）；治疗后两组CD8+均低于治疗前，且研究组低于对照组（P＜0.05）。见表3。

表3 两组患者治疗前后免疫功能指标比较（±s）

表3 两组患者治疗前后免疫功能指标比较（±s）

注：与同组治疗前比较，a P＜0.05。

组别例数CD4+／%CD8+／%CD4+／CD8+治疗前治疗后对照组40 28.35±4.03 33.34±4.08a 27.86±3.46 23.05±2.65a 1.09±0.16 1.41±0.44治疗前治疗后治疗前治疗后a研究组40 28.32±3.26 36.15±4.25a 27.96±3.15 21.36±2.52a 1.08±0.15 1.68±0.42a t 0.037 3.017 0.135 2.923 0.288 2.807 P 0.485 0.002 0.446 0.002 0.387 0.003

2.4 两组治疗前后血清指标因子表达两组治疗前血清指标因子表达比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后两组血清VEGF、hs-CRP、TNF-α表达较治疗前有所下降（P＜0.05），且研究组低于对照组（P＜0.05）。见表4。

表4 两组治疗前后血清指标因子表达比较（±s）

表4 两组治疗前后血清指标因子表达比较（±s）

注：与同组治疗前比较，a P＜0.05；VEGF为血管内皮生长因子；hs-CRP为超敏C反应蛋白；TNF-α为肿瘤坏死因子-α。

组别例数VEGF／（ng·L-1）hs-CRP／（mg·L-1）TNF-α／（ng·L-1）治疗前治疗后对照组40 39.98±5.41 29.85±5.41a 11.94±1.23 6.53±0.38a 2.98±0.42 1.28±0.35治疗前治疗后治疗前治疗后a研究组40 40.10±5.35 25.12±5.35a 12.04±1.20 2.05±0.25a 3.01±0.41 0.43±0.14a t 0.100 3.932 0.368 62.291 0.323 14.261 P 0.921＜0.001 0.714＜0.001 0.747＜0.001

3 讨论

当前，临床多认为子宫肌瘤是由性激素失调、局部生长因子、正常肌层细胞突变等因素导致［7］。药物治疗子宫肌瘤虽可缓解患者症状，但并不能促使肿瘤组织完全消失，停药后复发风险仍较高。当前，临床多采用手术方法治疗子宫肌瘤，且术式较多，包括开腹手术、腹腔镜下子宫肌瘤剔除术等。开腹手术可在直视下直接切除瘤体，但对机体造成的创伤较大，且术中出血量多，并发症发生风险高。随着微创技术快速发展，腹腔镜下子宫肌瘤剔除术在临床上应用越来越广泛，具有创伤小、并发症少、恢复快等优势，且无需切除子宫，可保留患者生育功能，对卵巢及内分泌功能几乎无影响［8］。但部分子宫肌瘤患者单纯采用腹腔镜下子宫肌瘤剔除术治疗也存在一定复发风险，可能与腹腔镜手术无法直接接触子宫、仍可残留微小瘤核等因素有关［9］。性激素是影响子宫肌瘤生长的关键因素，长期刺激不仅可促进肌瘤生长，还可诱发子宫内膜增生，故加强治疗期间性激素控制至关重要。

米非司酮是一种P受体新型拮抗剂，具有抗孕激素、抗糖皮质激素特性，可直接作用于子宫肌层，且能结合孕激素受体，降低孕激素活性，促进卵巢黄体溶解，抑制子宫肌瘤中孕激素受体DNA，促进瘤体缩小。甲基睾丸素属于雌激素拮抗剂，能对子宫内膜增生进行抑制，改善机体卵巢功能［10］。甲基睾丸素还可对促黄体激素释放激素分泌进行抑制，影响FSH、LH分泌，且能促进卵巢抑制素分泌，使血清FSH、LH水平下降。同时该药物能够促进蛋白质的分泌，减缓降解速率，以此使瘤体萎缩。

本研究中研究组患者子宫肌瘤剔除术后联用米非司酮、甲基睾丸素，结果显示，研究组总有效率较对照组高，说明子宫肌瘤剔除术后联用米非司酮与甲基睾丸素可增强疗效。原因在于：在子宫肌瘤剔除术后联用米非司酮与甲基睾丸素可发挥协同增效作用，经米非司酮可降低孕激素活性，促进瘤体缩小，辅以甲基睾丸素可对抗雌激素，提升子宫肌瘤控制效果。此外，本研究还发现，与对照组相比，研究组治疗后FSH、LH、E2均较低，说明术后联用米非司酮与甲基睾丸素可改善性激素。原因在于：米非司酮与甲基睾丸素联用可协同发挥抑制性激素作用，利于控制孕激素、雌激素对子宫肌瘤的刺激，促进肌瘤萎缩。此外，本研究还分析了子宫肌瘤剔除术后米非司酮与甲基睾丸素联用对免疫功能指标的影响，结果显示，两组治疗后CD4+、CD4+／CD8+均较治疗前提升，CD8+较治疗前下降，但与对照组相比，研究组各指标改变优于对照组，这说明术后联用米非司酮与甲基睾丸素可更好调节免疫功能。原因在于：米非司酮与甲基睾丸素联用可抑制肿瘤复发，减轻瘤负荷，利于促进免疫功能恢复。

子宫肌瘤的发生与激素、遗传、VEGF水平等因素有关。VEGF是一种血管通透性因子，是肌瘤生长的必要因子。若VEGF水平升高，可为肌瘤提供必要的血流支持，促使肌瘤体积不断增加［11］。另外子宫肌瘤的发生与多种细胞因子关系密切，且随着肌瘤增加，局部病灶浸润，促使子宫平滑肌异常，机体呈微炎症状态。hs-CRP、TNF-α是评价机体炎症反应的重要因子，其水平越高，炎症状态越明显［12］。本研究结果显示，研究组治疗后的血清VEGF、hs-CRP、TNF-α表达低于对照组。这说明术后联用米非司酮与甲基睾丸素可更好地抑制血管通透性，减轻机体微炎症状态。原因在于，米非司酮及甲基睾丸素联合应用，可促使肌瘤萎缩，甚至对微小肌瘤也有显著效果，故能提高临床效果，降低VEGF表达，且能改善机体炎症状态。

综上所述，子宫肌瘤患者子宫肌瘤剔除术后联用米非司酮、甲基睾丸素的效果理想，可改善患者免疫功能与性激素水平，值得进行深入研究。但本研究尚有不足，研究样本量小，研究时间短，两药联合的具体机制仍未明确，且未明确两药联合的不良反应，未来仍需扩大研究样本量，延长随访时间，明确两药联合机体作用机制以及不良反应，为子宫肌瘤患者子宫肌瘤剔除术后治疗提供参考。