1993—2017年中国宫颈癌发病率和死亡率长期趋势的年龄-时期-队列模型分析

王瑾瑶，张年萍，白志强，王震坤

宫颈癌是常见妇科肿瘤之一，在全世界女性中，宫颈癌是仅次于乳腺癌的第二大恶性肿瘤，也是导致女性人群癌症相关死亡的第三大原因［1-2］。据统计，2012年全世界约有52.7万名女性被诊断为宫颈癌，并有超过26.6万名女性死于宫颈癌［3-4］。据估计，宫颈癌仍然是中国十大死亡原因之一［5］。自20世纪60年代引入细胞学筛查以来，宫颈癌的死亡率有所下降，然而我国宫颈癌的死亡率在一些贫困地区仍然居高不下。据估计，2015年中国新发现的宫颈癌病例仍有98 900例，死亡人数约为30 500人［6］。由此来看，宫颈癌仍然严重威胁着广大女性的健康，给我国女性人群造成了严重的疾病负担［7-9］。为了探讨我国宫颈癌发病及死亡趋势，并探索发病率与死亡率趋势的潜在关联，本研究对中国1993—2017年宫颈癌的发病及死亡资料进行统计分析，并进一步利用年龄-时期-队列模型探讨人群年龄、时期和队列因素对宫颈癌发病及死亡的影响，为我国宫颈癌的防治评价工作提供科学依据［10］。

1 资料与方法

1.1 资料来源 本研究所有的发病及死亡数据来源于美国华盛顿大学健康测量与评价中心（institute for health metrics and evaluation，IHME）疾病负担网站（http://www.healthdata.org/）。IHME是华盛顿大学的一个全球健康研究中心，其纳入了大量与健康相关的数据。本研究采集的数据主要包括1993—2017年中国女性宫颈癌的标化发病率、标化死亡率、年龄别发病率及年龄别死亡率。

1.2 统计学方法

1.2.1 Joinpoint回归模型 采用Joinpoint Regression Program（4.2.0.1版本）软件，利用对数线性模型分别拟合中国女性宫颈癌的发病及死亡率数据，通过对数线性模型计算年度百分比变化率（annual percent change，APC）、平均年度百分比变化率（average annual percent change，AAPC）及其95%可信区间（95% confidence interval，95%CI）。

1.2.2 年龄-时期-队列模型 本研究进一步拟合年龄-时期-队列模型，并利用内生因子法探讨宫颈癌发病率和死亡率的长期变化规律。年龄-时期-队列模型是在Poisson回归模型的基础之上建立的，该模型可以表达为线性回归模型，其方程表达式如下：

其中，Mij表示宫颈癌的死亡率，Dij表示宫颈癌的死亡人数，Pij表示第i个年龄组的女性在第j个时期发生子宫颈癌死亡风险的暴露总人数，μ表示截距，αi表示年龄效应，βj表示时期效应，γk表示队列效应，εij表示随机误差且E（εij）=0。

如公式（1）所示，传统的年龄-时期-队列模型可以进一步通过对数转换为对数线性回归模型，其表达式如下：

其中，Eij表示第i个年龄组在第j个时期的期望死亡数，并且假定该变量服从Poisson分布；log（Pij）是公式（1）中Pij的对数值，通常称其为偏移量；其余变量的含义同公式（1）。

1.2.3 年龄-时期-队列模型的共线性问题 由于在年龄-时期-队列模型中存在着“不可识别问题”。因此，本研究将尝试采用一种新的估计方法——内生因子法［11］，该法是建立在估计函数法和矩阵奇异值分解基础之上的一种新的参数估计方法。根据YANG等［12］对内生因子法与传统广义线性模型的对比研究结果可知，内生因子法优于传统广义线性模型，并且该方法不需要先验信息的假定，其估计值收敛且唯一。

2 结果

2.1 中国宫颈癌发病率和死亡率的长期趋势 1998年以前中国宫颈癌发病率和死亡率总体呈下降趋势，2008—2015年呈上升趋势；1993—2017年，中国宫颈癌发病率与死亡率的趋势始终保持一致（图1）。Joinpoint回归模型结果显示：1993—2017年，女性宫颈癌的标化发病率从9.54/10万增加到10.88/10万〔AAPC（95%CI）=0.6（0.3，0.9），P＜0.05〕，而标化死亡率则从4.88/10万下降到4.48/10万〔AAPC（95%CI）=-0.3（-0.5，-0.1），P＜0.05〕，见表 1。

表1 1993—2017中国宫颈癌发病率、死亡率的Joinpoint回归分析Table 1 Joinpoint regression analysis of cervical cancer incidence and mortality in China，1993—2017

图1 中国女性宫颈癌标化发病率死亡率（1/10万）长期趋势Figure 1 Trends of age-standardized incidence and mortality ratios（per 100 000 female population） for cervical cancer in China，1993—2017

2.2 中国宫颈癌发病率、死亡率的年龄-时期-队列模型分析 中国宫颈癌发病率的年龄效应在59岁之前随着年龄的增长而增加，并在55～59岁年龄组达到峰值。值得注意的是，年龄效应在59岁以后持续下降，并从0.329下降到0.205。然而，宫颈癌死亡风险随着年龄增长而增加，其年龄效应系数从-2.244增加到0.984，并在75～79岁组达到峰值（见表2、图2～3）。

图2 中国宫颈癌发病率年龄-时期-队列效应Figure 2 Effects of age，period，and cohort on cervical cancer incidence in China

图3 中国宫颈癌死亡率年龄-时期-队列效应Figure 3 Effects of age，period，and cohort on cervical cancer mortality in China

表2 中国宫颈癌发病率死亡率的年龄-时期-队列模型分析Table 2 APC analysis for cervical cancer incidence mortality in China

在整个观察期内，中国宫颈癌发病率和死亡率的时期效应整体呈现上升趋势。然而，1993—2002年，宫颈癌死亡率的时期效应呈轻微下降趋势（从-0.109降至-0.123）；而宫颈癌发病率的时期效应1993—2017年从-0.127持续增加到0.245。

在所有出生队列中，发病率与死亡率的队列效应均呈整体下降趋势。然而，1941—1950年和1956—1965年出生的人的宫颈癌发病率和死亡率都有一个小的上升趋势。此外，所有出生队列中宫颈癌发病率的队列效应波动趋势与死亡率基本一致。总的来说，宫颈癌的发病及死亡风险随出生队列呈下降趋势，并且在1916—1920年出生的人群发病率和死亡风险均达到峰值，之后趋于平稳，年轻一代略有下降。

3 讨论

本研究利用Joinpoint回归模型及年龄-时期-队列模型分析了1993—2017年中国20～79岁女性宫颈癌发病率与死亡率的变化趋势。内生因子法的应用从理论上较好地解决了年龄-时期-队列模型的共线性问题，从而可以求得参数的唯一解。近些年来，随着对宫颈癌展开的一系列大规模有效的筛查及疫苗的实施，使得该疾病的发病率与死亡率均有了很大程度的降低［1，13］。然而，对于我国而言，从1993年起，虽然宫颈癌的发病率与死亡率出现了短暂的下降，但是自2008年以来，该下降趋势开始出现大幅度反转，这说明我国宫颈癌的发病趋势开始出现恶化，防控形势仍然十分严峻［1］。

根据年龄-时期-队列模型的分析结果，我国宫颈癌的发病与死亡风险随年龄增长而增加，并且发病年龄在55～59岁达到峰值，说明我国宫颈癌的发病在逐渐呈现年轻化趋势［14］。此外，我国宫颈癌发病率与死亡率的时期效应均呈现上升趋势，一定程度上反映了我国宫颈癌的筛查力度还不够，并且预期减少的时期效应可能受到环境恶化和强烈的队列效应的影响，如人乳头瘤病毒（HPV）感染、单纯疱疹病毒2型（HSV-2）感染等因素的影响［15-16］。此外宫颈癌的时期效应持续升高，一定程度上说明我国宫颈癌发病率与死亡率的增加可能与持续增长的时期效应有关。当控制了年龄与队列两个因素之后，时期效应增加了城市女性宫颈癌的发病与死亡风险［10］。因此，时期效应可能是影响我国宫颈癌发病与死亡的重要因素。本研究的队列效应随时间呈现下降趋势，说明年轻一代宫颈癌总的发病与死亡风险仍处于较低水平。此外，队列效应逐渐降低的可能原因为：近些年我国社会经济状况和公共卫生政策得到了改善，加大了实施宫颈癌的筛查计划［1，17］。

总的来看，随着经济的快速发展及医疗技术的大幅改进，目前仍然没有彻底改善女性宫颈癌的发病与死亡状况，相反本研究结果显示宫颈癌的发病与死亡风险近年来仍在逐步上升。提示未来还需要注重提高个人的健康意识，改善个人的生活习惯，督促高危人群按时进行宫颈癌的筛查及疫苗接种，从而最大限度地减少宫颈癌给女性带来的疾病负担［10］。

本研究仍存在一定的局限性：（1）缺乏对城市和农村地区宫颈癌发病率和死亡率的比较。因为宫颈癌的预防和控制政策应针对不同的地区有所差异，因此，未来仍需通过年龄-时期-队列模型对中国城乡差异进行进一步分析。（2）本研究收集的关于宫颈癌发病率和死亡率的数据有限，相对较短的研究周期也可能导致最终的年龄时期队列对宫颈癌影响的估计不准确。因此，本研究结果仍需要未来纳入更多数据进一步确认。

作者贡献：王瑾瑶进行文章的构思与设计、统计学处理、结果的分析与解释、论文撰写与修订、文章的质量控制及审校，并对文章整体负责，监督管理；张年萍进行研究的实施与可行性分析；白志强进行数据收集；王震坤进行数据整理。

本文无利益冲突。