红细胞分布宽度与血小板计数比值评估代谢相关脂肪性肝病及肝硬化的价值分析

白一彤， 林连捷， 裴冬梅

中国医科大学附属盛京医院 a.全科医学科, b.消化内科, 沈阳 110004

研究发现，全球约有25.24%的人群患有非酒精性脂肪肝，以中东和南美的患病率最高[1]。脂肪肝进一步发展可导致肝纤维化甚至肝硬化，给患者带来极大的痛苦和经济负担。2020年4月，国际脂肪肝专家小组发表共识[2]，正式采用“代谢相关脂肪性肝病(metabolic associated fatty liver disease，MAFLD)”取代“非酒精性脂肪性肝病”。新的概念基于超重/肥胖、2型糖尿病或代谢紊乱的证据之一，同时具备组织学、影像学或血液生物标志物证据。如何监测脂肪肝的进展，尽早识别肝纤维化是近年来研究的热点。研究[3-4]表明，当脂肪变性<20%或BMI指数>40 kg/m2时，超声的诊断性能不佳。目前多数医疗机构通过CT检测肝脏密度，用以诊断脂肪肝及肝硬化，然而CT具有辐射性，不宜用于监测脂肪肝的进展。而肝组织活检作为一种有创检测，在临床中应用有限，于是人们越来越倾向于采用无创模型来预测肝病的进展[5]。RPR指数是红细胞分布宽度(RDW) 与血小板计数(PLT) 的比值，早在2003年被应用于慢性乙型肝炎进展为肝纤维化的评估[6], 研究发现，随着慢性乙型肝炎肝纤维化的加重，RPR指数逐渐增高。近年来更有研究[7]指出，RPR指数在识别自身免疫性肝炎进展为肝纤维化方面具有较高的敏感度和特异度。然而，RPR指数对单纯脂肪肝及其相关肝硬化的研究有限，本研究拟通过对不同程度肝脂肪变时RPR指数的比较以及对比临床常用无创模型预警肝硬化的诊断效能，希望为脂肪肝患者病情进展的监测提供有利的科学依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选取本院2019年1月—2020年6月收治的MAFLD患者192例(A组)、MAFLD相关肝硬化患者210例(B组)，以及同时期于本院体检中心健康体检的人群206例(C组)。MAFLD纳入标准符合国际脂肪肝专家小组发布的诊断标准[2]。排除标准：年龄<18岁或>65岁；患有心脏、脑、肾脏、血管、肺等其他系统严重性疾病；合并肝衰竭、上消化道大出血、肝性脑病、肝肾综合征等严重并发症；患有恶性肿瘤者。此外，本研究旨在分析RPR指数对评价单纯性脂肪肝严重程度及其对脂肪肝相关肝硬化的预测价值，遂纳入研究对象排除其他肝病，如慢性肝炎、自身免疫性肝病、肝豆状核变性等。

1.2 指标检测 研究对象均测量身高(m)、体质量(kg)、腰围(cm)，并于晨起6∶00空腹采血，应用全自动血细胞分析仪(日本希森美康XT-2000i)检测WBC、RDW-SD、PLT；应用全自动生化分析仪(日立7600)检测Alb、ALT、AST、DBil、CREA、BUN、空腹血糖、CRP等；同时应用64层螺旋CT对脂肪肝进行分度：当肝/脾CT比值≥0.7诊断为轻度脂肪肝，比值0.5～0.7为中度脂肪肝，比值≤0.5为重度脂肪肝。

1.3 观察指标 比较三组研究对象的一般资料、血常规、血生化等指标，并计算BMI。RPR指数=RDW-SD(fL)/PLT(×109/L)；APRI指数=AST/正常值上限×100/PLT；FIB-4指数=(年龄×AST)/(PLT×ALT)。

2 结果

2.1 一般资料 本研究共纳入608例研究对象，男315例(51.8%)。3组间两两比较，RDW-SD、Alb、CREA以及BMI差异均有统计学意义(P值均<0.05)；A组与B组比较，WBC、PLT、ALT、AST、DBil以及BUN差异均有统计学意义(P值均<0.05)，而与C组比较，上述指标差异无统计学意义(P值均>0.05)；A组分别与B组、C组比较，腰围、空腹血糖均有统计学意义(P值均<0.001)(表1)。

2.2 无创模型组间比较 3组间两两比较，RPR、APRI指数差异均有统计学意义(P值均<0.001)；而FIB-4指数在A组与B组间差异有统计学意义(P<0.001)，在A组与C组间差异无统计学意义(P>0.05)(表2)。

2.3 不同分度MAFLD患者RPR指数比较 按CT诊断标准将MAFLD组分为轻度、中度、重度3组，针对RPR指数对3组患者进行两两比较，差异均有统计学意义(P值均<0.05)(表3)。

2.4 RDW-SD、PLT、RPR指数对脂肪肝相关肝硬化的预测价值 RPR指数对肝硬化的预测价值明显高于单个变量，RDW-SD、PLT、RPR诊断肝硬化的AUC分别为0.833(敏感度：79.17%，特异度：77.17%)、0.799(敏感度：76.92%，特异度：75.24%)、0.932(敏感度：83.97%，特异度：97.43%)(表4，图1)。

2.5 无创模型对诊断脂肪肝相关肝硬化的效能比较 针对3种无创模型诊断肝硬化进行ROC曲线分析，结果表明RPR指数对肝硬化具有较好的诊断效能。RPR、APRI、FIB-4指数诊断肝硬化的AUC分别为0.932(敏感度：83.97%，特异度：97.43%)、0.815(敏感度：71.47%、特异度：82.32%)、0.877(敏感度：81.09%、特异度:83.60%)(表5、图2)。

表3 轻、中、重度MAFLD患者RPR指数比较Table 3 Comparison of RPR index among mild, moderate and severe MAFLD patients

图1 RDW-SD、PLT、RPR指数预测脂肪肝相关肝硬化的ROC曲线

图2 3种无创模型预测脂肪肝相关肝硬化的ROC曲线

表1 纳入患者的临床数据比较Table 1 Comparison of clinical data of patients

表2 MAFLD组、肝硬化组及健康组3种无创模型参数比较Table 2 Comparison of parameters of three non-invasive models among MAFLD group, cirrhosis group and healthy group

表4 RDW-SD、PLT、RPR指数诊断肝硬化效能分析Table 4 Efficiency analysis of RDW-SD, PLT and RPR indexes in diagnosing liver cirrhosis

表5 3种无创诊断模型诊断肝硬化效能分析Table 5 Three efficacy analysis of non-invasive diagnostic models in the diagnosis of liver cirrhosis

3 讨论

随着我国经济的发展，人们的生活方式有了很大改变，高脂高糖的饮食结构、日均运动量的减少均为脂肪肝埋下伏笔。研究[8]表明，脂肪肝不仅可以进展为肝纤维化、肝硬化，还可能影响全身多个脏器，例如心脑血管、肾脏、内分泌、妇科等。因此，严密监测脂肪肝的进展对改善患者预后具有重要的临床意义。

肥胖是脂肪肝发病的主要危险因素，研究[9]发现，腹型肥胖对脂肪肝的致病作用独立于全身性肥胖，并且腹型肥胖与高TG血症对脂肪肝的发病存在交互作用[10]。本研究通过测量腰围并进行分析对比，发现MAFLD组较肝硬化组及健康组均显著增高，进一步说明了腹型肥胖对预警脂肪肝具有重要的临床价值。

RPR指数作为无创模型近年来被应用于多个领域。Cetinkaya等[11]研究发现，RPR对于预测急性胰腺炎的病死率具有一定的临床价值。Pusuroglu等[12]认为RPR可作为心血管疾病1年内病死率的独立预测因子。更有研究[13-14]发现，RPR在原发性胆管炎、系统性红斑狼疮等疾病的严重程度及预后评估中均具有重要的临床意义。本研究结果表明，肝硬化组RPR指数最高，MAFLD组次之，健康组最低。在MAFLD亚组比较中，随着脂肪肝的加重，RPR指数随之增高。结合脂肪肝进展的病理过程，进一步证实了RPR指数与肝纤维化密切相关。RPR指数之所以具有较高的敏感度及特异度，考虑可能与RDW和PLT性质有关[15]。RDW[16-17]是反映红细胞大小异质性的指标，与机体炎症反应、氧化应激等诸多病理生理过程相关，当机体出现炎症或应激改变时，可使红细胞变形，降低其流动性、可塑性，表现为RDW增高。吕辉等[18]研究发现，非酒精性脂肪性肝炎RDW高于单纯性脂肪肝。李月等[19]研究发现，随着慢性乙型肝炎进展为肝癌，RDW逐渐变宽，均证实了上述观点。而PLT不仅反映机体的止血功能，还参与了肝脏损伤的炎症反应过程，Malehmir等[20]研究发现，PLT是非酒精性脂肪性肝炎早期第一个浸润肝脏的非驻留细胞，并认为PLT的浸润时间与非酒精性脂肪性肝炎的形态学证据(包括脂肪变性、肝细胞肿胀和血窦直径缩小)相关，非酒精性脂肪性肝炎时期PLT增高，随着肝纤维化加重，PLT逐渐降低。

综上所述，RDW与PLT均与脂肪肝的进展密切相关，而二者比值RPR指数的临床价值有待更深入的研究，接下来拟进一步探讨RPR指数对脂肪肝相关肝硬化不同病理阶段的预测价值，希望为早期预警肝硬化，改善患者预后提供有利的科学依据。

利益冲突声明：本研究不存在研究者、伦理委员会成员、受试者监护人以及与公开研究成果有关的利益冲突。

作者贡献声明：白一彤负责研究设计，数据收集，资料分析，撰写论文；白一彤、林连捷、裴冬梅参与文章的修改并最后定稿。