3类新型慢性唾液腺炎的诊断和治疗

俞光岩，柳登高，李 巍，洪 霞,2，张严妍，朱文瑄，张可夫，李 潇，栗占国，刘燕鹰，

陈 艳6，高 岩6，苏家增1

(北京大学口腔医学院·口腔医院1. 口腔颌面外科，3. 口腔放射科，6. 口腔病理科， 国家口腔医学中心,国家口腔疾病临床医学研究中心,口腔数字化医疗技术和材料国家工程实验室，口腔数字医学北京市重点实验室，北京 100081； 2. 北京大学深圳医院口腔医学中心，广东深圳 518036； 4. 北京大学人民医院风湿免疫科， 北京 100044； 5. 首都医科大学附属北京友谊医院风湿免疫科，北京 100050)

慢性唾液腺炎是组织病理学以唾液腺慢性炎症为主要表现的一类疾病，有传统的已经熟知的慢性唾液腺炎，也有新近才被认识或者受到重视的慢性唾液腺炎， 即新型慢性唾液腺炎；有唾液腺本身局部病变为主的疾病，也有唾液腺作为靶器官受损的全身性疾病。传统的已经熟知的慢性唾液腺炎有慢性复发性腮腺炎、唾液腺结石伴发的唾液腺炎等。唾液腺内镜的引入使其治疗发生根本变化，尽可能保留唾液腺功能器官的理念正在进一步深化[1-3]。

近期才被认识和关注的慢性唾液腺炎主要包括IgG4相关唾液腺炎、131I相关唾液腺炎和嗜酸性唾液腺导管炎。关于IgG4相关唾液腺炎的临床病理特点及诊断，作者已在本刊做过专题报道[4]，本文仅重点阐述其发病特点及治疗。对于131I相关唾液腺炎和嗜酸性唾液腺导管炎则做较为系统的阐述。

1 IgG4 相关唾液腺炎发病相关因素及治疗的研究

1.1 IgG4 相关唾液腺炎发病相关因素的研究

本课题组回顾1955—2012年近60年间，因下颌下腺肿大在北京大学口腔医院行下颌下腺切除、术后病理报告为唾液腺慢性炎症或有显著淋巴细胞浸润的1 043例患者的病例资料，复习其HE染色的病理切片，筛选出符合IgG4相关唾液腺炎(IgG4-related sialadenitis, IgG4-RS)组织学诊断标准的110例患者，并进而选取该110例患者的石蜡块，切片进行IgG和IgG4免疫组化染色。依据IgG4阳性细胞>40个/高倍视野、IgG4(+)/IgG(+)细胞比例>40%的诊断标准，筛选出89例IgG4-RS患者，占1 043例患者的8.5%。对其中的28例患者进行血清学IgG4检测，所有患者均显示IgG4水平显著增高。依据IgG4相关疾病的诊断标准，该89例患者中，符合明确型(临床表现、病理表现、血清学表现均符合)28例，其余为高度疑似型(临床表现和病理学表现符合，但未行血清学检查)IgG4-RS。

在分析不同年代IgG4-RS占下颌下腺炎性病变比例变化时，发现1955—1974年的近20年间无一例IgG4-RS,1975—1995年的20年间其比例为个位数,1996—2012年其比例迅速增高为两位数，表明随着年代增长，IgG4-RS的发病率明显增高。

已有文献报道，过敏相关性疾病和自身免疫性疾病与职业暴露相关，并随年代增长发病率呈上升趋势。如Goldoni等[5]报告，石棉和烟草暴露可能是引发IgG4相关腹膜后纤维化的致病因素。荷兰的一项研究也认为蓝领职业暴露可能是IgG4相关胆管炎和胰腺炎的危险因素[6]。本课题组对IgG4-RS患者进行职业暴露危险因素的相关性调查，并以下颌下腺多形性腺瘤患者及健康社区人群作为对照，发现IgG4-RS患者有过敏史、伴发过敏性鼻炎，以及与化学物质接触相关的职业暴露史者明显多于下颌下腺多形性腺瘤患者及健康人群，提示与化学物质接触的职业暴露和过敏性疾病可能是增加IgG4-RS患病的危险因素，表明职业保护和环境优化对于预防此类疾病的重要性。

1.2 IgG4相关唾液腺炎治疗的研究

本课题组对上述1955—2012年间行下颌下腺切除的89例IgG4-RS患者进行随访，中位随访时间108个月，83例获得随访结果，随访率达93.3%，发现45例 (54.2%) 患者在下颌下腺切除后7～72个月期间出现临床进展，其中包括腮腺、舌下腺以及对侧下颌下腺肿大，部分患者同时出现了胰腺、胆囊、肺部、肾等内脏器官受累。74例患者完成口干症状的问卷调查，其中61例(82.4%)患者诉有口干症状。22例患者接受唾液流率检测，其静止性唾液流率及刺激性唾液流率均明显低于正常参考值。这些结果表明，下颌下腺切除不能控制多发性唾液腺肿大以及内脏器官受累，且使唾液分泌功能进一步下降，患者生活质量受损，因此下颌下腺切除术不宜作为IgG4相关唾液腺炎的治疗手段[7]。

IgG4-RS的本质是免疫介导的肿大性纤维炎性病变，其治疗原则以免疫调节为主。本课题组采用糖皮质激素辅以免疫抑制剂的综合免疫调节方案治疗55例患者，肿大的唾液腺及泪腺均在短期内明显缩小。静脉给药者在给药当天开始缩小，口服给药者在给药后2～3周开始缩小。治疗后下颌下腺分泌功能明显改善，血清IgG4水平明显降低。长期疗效观察，遵照医嘱且规律用药者病情控制较为稳定，年复发率为8.8%。治疗后出现骨髓抑制、暂时性肝功能损害及消化道溃疡各1例，暂时性血糖增高3例。结果表明，免疫调节治疗可以调整患者机体免疫状态，保留下颌下腺，控制腮腺、泪腺及舌下腺肿大，控制头颈部及内脏相关病变，提高唾液分泌功能。治疗期间，应严密观察、定期复查，预防和减少治疗并发症的发生[8]。

2 131I相关唾液腺炎的诊断和治疗

2.1 131I相关唾液腺炎的发病特点及诊断

131I相关唾液腺炎(radioactive iodine-induced sialadenitis, RAIS)是分化型甲状腺癌131I辅助治疗后出现的唾液腺炎性病变，是131I治疗的常见并发症之一[9]。随着甲状腺癌发病率的上升，131I治疗的广泛应用，近年来RAIS患者明显增多。

RAIS的发病机制是131I除了被甲状腺吸收之外，也可以被唾液腺组织吸收，造成唾液腺的放射性损伤，出现一系列不良反应。累积131I的钠/碘共转运体主要位于唾液腺导管上皮，导管上皮累积的放射剂量可达腺体剂量的3～4倍。131I释放的β射线使暴露于其中的细胞经历急、慢性炎症反应，受累细胞发生炎性肿胀，有的细胞脱落后形成黏液栓，导致导管狭窄，分泌功能障碍。

临床上女性患者明显多于男性，在本课题组治疗的55例患者中，男性7例，女性48例，男女比例为1 ∶6.8，其原因是女性甲状腺癌明显多于男性。患者年龄分布于各年龄段(12～67岁，中位年龄42岁)， 发病年龄相对较轻。受累腺体以腮腺最为常见，下颌下腺少见。55例中，双侧腮腺45例，单侧腮腺8例，单侧下颌下腺1例，双侧腮腺及下颌下腺 1例[10-11]，分析其原因，一是腮腺体积最大，吸收的131I量最多，二是腮腺属于浆液性腺体，含浆液细胞多，后者对放射线更敏感。下颌下腺系混合腺，含较多的黏液细胞，黏液细胞可分泌黏蛋白，对细胞起保护作用。

临床表现为腮腺区肿胀、疼痛、压痛，腺体萎缩，甚至导管口闭锁；唾液分泌减少，变黏稠，部分腺体无明显唾液分泌；患者自觉口干，且伴味觉障碍或念珠菌感染。检测唾液流率明显降低，腮腺分泌功能降低较下颌下腺明显[10-11]。

RAIS具有明显的影像学特点。在本组的93侧腮腺造影片上，11侧显示主导管粗细不均；36侧主导管一处重度狭窄，排空迟缓；46侧主导管广泛重度狭窄或闭塞。CT显示腮腺程度不等的萎缩，体积明显变小。99mTc核素唾液腺动态功能显像显示腮腺影像变浅甚至消失，唾液腺摄取和分泌指数均明显降低[10-11]。

RAIS在唾液腺内镜检查时亦可见其特点，本课题组93侧行唾液腺内镜检查的病变腮腺中，轻度导管狭窄11侧，一处重度狭窄36侧，全程重度狭窄46侧。19侧可见絮状物或黏液栓，5侧可见息肉状增生物[10-11]。

根据131I相关唾液腺炎的腮腺造影和内镜表现，本课题组将RAIS的炎症严重程度分为3级：(1)轻度炎症：主导管轻度粗细不均，排空正常或稍迟缓，导管存在轻度狭窄，但可通过0.90 mm内镜；(2)中度炎症：主导管存在一处重度狭窄，排空明显迟缓，0.90 mm内镜头不能直接通过，需经机械扩张后方能通过；(3)重度炎症：主导管存在2处以上重度狭窄或全段狭窄，甚至内镜进入2～4 cm后主导管闭塞，内镜不能完全扩张。93侧病变腮腺中，轻度炎症11侧，中度炎症36侧，重度炎症46侧。以中、重度炎症为多见，与本组病例均为进行唾液腺内镜治疗的患者有关[10-11]。

2.2 131I相关唾液腺炎的治疗及预防

一旦发生RAIS，即应采取基础治疗，包括大量饮水，增加唾液量；按摩腮腺，排出潴留在腮腺内的唾液；咀嚼无糖口香糖，通过咀嚼运动促进唾液分泌；淡盐水或苏打水漱口，保持口腔卫生。刺激唾液分泌是治疗RAIS的重要环节，可以口服催唾剂硝酸毛果芸香碱，4 mg/次， 3次/d。

唾液腺内镜介入亦可用于RAIS的治疗，其可清除黏液栓子，冲洗、扩张腮腺导管。本课题组93侧腮腺病变的治疗效果分析显示，总有效率为50.5%。11侧轻度炎症患者经导管灌洗治疗，有效率为91.0%， 36侧中度炎症患者经导管灌洗和扩张，有效率为58.3%， 46侧重度炎症，导管灌洗和扩张后有效率仅34.8%，提示内镜技术是相对有效的方法，炎症程度越轻，治疗有效率越高[10-11]，同时也提示，RAIS目前尚缺乏特别有效的治疗方法，应重在预防。

RAIS的预防至关重要，可以采用前述的自身维护疗法， 也可以含服柠檬酸糖。在时间选择上，有研究表明[12]，131I治疗24 h后含服柠檬酸糖与即刻含服相比，可明显减少辐射量，建议在131I治疗24 h后服用。

3 嗜酸性唾液腺导管炎的诊断及治疗

3.1 嗜酸性唾液腺导管炎的临床病理特点

嗜酸性唾液腺导管炎(eosinophilic sialodochitis，ES)是一类新的与过敏反应相关的唾液腺炎性疾病，以往多被诊断为慢性阻塞性唾液腺炎。1879年，Kussmaul报道1例腮腺反复肿胀患者，腮腺分泌物中含有黏液栓，其中可见白细胞和嗜酸性细胞碎裂时的蛋白质晶体结构，称为夏科-雷登结晶(Charcot-Leyden crystals)， 此后学者们将类似的大唾液腺反复肿胀性疾病称为Kussmaul 病。2017年，Baer等[13]将伴有过敏性疾病的具有黏液栓的Kussmaul 病称为嗜酸性唾液腺导管炎。

本课题组把ES从传统的慢性阻塞性腮腺炎中分离出来，与传统的慢性阻塞性腮腺炎相对照，明确其临床、实验室、影像学、组织病理学及免疫病理学特点，探讨过敏相关细胞因子表达在其发病中的作用[14]。

在北京大学口腔医院接受诊治的60例慢性阻塞性唾液腺炎患者中，38例接受过手术或活检，具有病理资料，且可以除外结石等明确的阻塞因素。本课题组将伴有过敏性疾病、组织学显示导管周围嗜酸性细胞明显浸润 (≥15/HPF)的患者列为嗜酸性唾液腺导管炎，共17例；将不符合上述条件者列为传统的慢性阻塞性唾液腺炎(conventional obstructive sialadenitis, COS)组,共21例。对照研究结果显示，患者性别两组间没有明显差异，但ES组患者较COS组更年轻(中位年龄分别为33岁和45岁)，其原因可能与近些年环境污染、化学性物质接触增多，导致过敏反应增加有关。分析累及腺体数目，ES组17例患者中，同时累及腮腺及下颌下腺9例，占52.9%。平均累及腺体数为(2.8±1.1)侧，明显多于COS组[(1.2±0.4)侧，P<0.001]， 提示多发性唾液腺受累是ES的典型临床特征[14]。

ES临床表现为弥漫性唾液腺肿胀，进食时更为明显。腮腺导管区肿胀，导管口乳头可有红肿。挤压腺体，导管口可流出蛋清样黏稠液体，有时可见成条的“黏液栓子”，涂片可见大量嗜酸性细胞。本组17例患者中，15例(88%)伴过敏性鼻炎或哮喘,8例(41%)伴特应性皮炎或荨麻疹, 5例(29%)有药物或食物过敏史，3例诉腺体肿胀严重时伴面部红肿、瘙痒和轻度呼吸困难，提示伴发过敏症状是ES的另一显著临床特点[14]。

实验室检查显示血清总IgE水平明显增高，本组10例患者中9例增高，平均水平为(419±357) KU/L(正常参考值为100 KU/L)，部分患者外周血嗜酸性细胞计数增高，本组17例患者中，10例(58.8%)计数增高，嗜酸细胞在白细胞中的平均比例为7.6%±4.6%。各类自身抗体均为阴性。进行过敏原检测，部分患者显示鸡蛋、牛奶、海鱼组合、虾、蟹的反应值超出正常范围(<0.35 KU/L)[14]。

影像学检查：腮腺造影显示主导管和分支导管不同程度的扩张与狭窄，分支导管扩张呈雪花样改变；CT显示多个腺体弥漫性肿大，密度不均。

组织病理学表现，肉眼可见腺体弥漫性肿大，腺叶轮廓清晰。显微镜下见导管周围密集的嗜酸性粒细胞浸润，导管周围淋巴滤泡增生。导管管腔内可见大量嗜酸性粒细胞和纤维蛋白。17例患者中，15例可见主导管和小叶间导管上皮黏液化生，黏液细胞占比显著高于COS组。腺泡和小导管几乎未被累及[14]。

免疫组化显示，导管周围IgE(+)细胞明显浸润，在生发中心IgE(+)细胞呈网状分布；检测与过敏相关的细胞因子，可见IL-4、IL-5阳性细胞以及类胰蛋白酶阳性肥大细胞明显浸润，IL-13阳性细胞散在浸润[14]。

3.2 嗜酸性唾液腺导管炎的诊断

对于ES尚无明确的诊断标准，本课题组在较为系统的临床病理研究的基础上，提出了以下诊断建议标准：(1)大唾液腺反复肿大3个月以上；(2)伴有过敏性疾病；(3)血清学IgE水平或外周血嗜酸性细胞计数升高；(4)组织学检查显示导管周围嗜酸性粒细胞明显增多(≥15/HPF)；(5)病变组织内IgE(+)细胞浸润明显 (≥12/HPF)。

通过对照研究，可见 ES和COS具有下列异同点：(1)两组均有唾液腺反复肿胀，但ES组有过敏史，常表现为多个腺体肿大；(2)两组分泌物性质不同，ES呈蛋清样黏稠，而COS为雪花样稀薄；(3)影像学检查均为导管为主病变，唾液腺造影表现相似，病变相对较轻;(4)实验室检查：ES组血清学IgE水平和外周血嗜酸性细胞计数增高,而COS组多在正常范围内；(5)组织病理学表现：两组均有唾液腺内慢性炎症细胞浸润，但ES组有导管周围显著嗜酸性细胞浸润，导管上皮黏液化生，导管腔内嗜酸性细胞及黏液蛋白沉积，而COS组这些表现不明显；(6)免疫病理学表现：ES组 IgE及类胰蛋白酶阳性细胞明显浸润，过敏相关细胞因子阳性，COS组多呈阴性反应；(7)疾病病因不同：ES发病与过敏反应相关，而COS 病因尚不清楚。由此可见，ES和COS具有不同的病因和临床病理特点，应该从传统的慢性阻塞性唾液腺炎中独立出来[14-15]。

3.3 嗜酸性唾液腺导管炎与其他嗜酸细胞性病变的关系

嗜酸细胞性病变是一类颇具特点的病变，其中包括支气管哮喘和嗜酸细胞性食管炎。支气管哮喘是由多种细胞(如嗜酸性粒细胞、肥大细胞、T淋巴细胞、中性粒细胞、气道上皮细胞等)和细胞组分参与的气道慢性炎症为特征的异质性疾病。嗜酸细胞性食管炎是以嗜酸性粒细胞浸润为主要特征的慢性食管炎症，临床表现为间歇性吞咽困难，食物堵塞感及反流样症状。值得关注的是，ES与支气管哮喘和嗜酸细胞性食管炎，都有过敏症状，都发生在管腔系统，都有管腔狭窄和阻塞症状，都有血清学IgE水平升高，组织病理学显示都有嗜酸性细胞和肥大细胞浸润，管腔内均可见脱落的上皮细胞和浓缩的黏液。虽然发病部位不同，但具有共同的发病机制，属于同一类型的疾病。ES是系统性疾病在口腔颌面部的表现，3种疾病的诊治研究可以互相借鉴[14-15]。

3.4 嗜酸性唾液腺导管炎的治疗

ES的治疗可以从三方面来考虑：(1)基础治疗：ES属于慢性炎症性唾液腺疾病，基础治疗颇为重要，具体采用前述的自身维护疗法；(2)针对黏液化生：如前所述，黏液化生是本病的显著病理特点，由于导管上皮黏液化生产生的改变，脱落的上皮细胞与嗜酸性细胞和浓缩的黏蛋白聚集在一起形成了黏液栓子，而蛋清样黏稠分泌物和黏液栓子是导致导管阻塞的重要原因，因此，应以导管上皮黏液化生和黏液过量分泌为靶点，来研究ES的发病机制和防治策略，临床上可以采用唾液腺内镜来清除黏液栓子并进行导管冲洗，导管冲洗液中可加入溶解黏液的糜蛋白酶或激素；(3)病因治疗：过敏相关因子IL-4、IL-13和嗜酸性细胞趋化因子的表达明显上调，IL-5在黏液化生的大导管周围呈强表达，组织内IgE阳性细胞、肥大细胞、嗜酸性细胞浸润，表明过敏反应在ES发生发展中起着重要作用，因此，在基础治疗后，针对病因进行抗过敏治疗是必要的，避免过敏因素和抗过敏治疗是防治该疾病的关键。

4 慢性唾液腺炎新分类的设想

基于新型慢性唾液腺炎的研究结果，本课题组提出慢性唾液腺炎新分类的设想(图1)，即在传统的慢性唾液腺炎分类的基础上，保留慢性复发性腮腺炎、传统性慢性阻塞性腮腺炎、唾液腺结核、唾液腺放线菌病、唾液腺结石病所致的下颌下腺炎和嗜酸性淋巴肉芽肿等。在放射性唾液腺炎中列出亚类131I相关唾液腺炎，另加新型慢性唾液腺炎(IgG4相关唾液腺炎和嗜酸性唾液腺导管炎)，从而使慢性唾液腺炎的分类更加完整，并能反映最新研究现状。

图1 慢性唾液腺炎新分类的设想Figure 1 The suggested new classification of chronic sialadenitis