潮气呼吸肺功能、呼出气一氧化氮及哮喘预测指数在反复喘息儿童随访评估中的应用价值

李 凌，张惠琴

(空军军医大学西京医院儿科，陕西 西安 710032)

喘息是一种以气道阻塞为特征的高度异质性疾病相关的婴幼儿常见症状[1]，反复喘息的发病率很高，据估计，约有三分之一的学龄前儿童出现反复喘息[2]，最常见的原因是细支气管炎和哮喘[3]。据报道80%以上的哮喘起始于3岁前，且持续性哮喘患儿肺功能损害往往开始于学龄前期，因此从反复喘息的婴幼儿中识别出可能发展为持续性哮喘的患儿，并进行早期干预以维持肺功能和改善远期预后是非常重要的[4]。目前尚无利用基因或单一生物标记物等精确的筛查方法来确定哪些喘息的儿童未来可发展为哮喘[5]。哮喘预测指数(Asthma Predictive Index，API)是一个简单有效的工具，用于识别有哮喘风险的反复喘息儿童[6]，临床易于操作，已在不同人群中得到验证[7-8]。呼出气一氧化氮(Fractional exhaled nitric oxide,FeNO)是一种简便、无创的嗜酸性气道炎症标志物[9]，有助于客观地定义学龄前儿童的不同喘息表型[10]，被认为是监测糖皮质激素和生物制剂的反应性，评估和预测哮喘发展和恶化风险的有用指标[11-12]。潮气呼吸肺功能检测是评估婴幼儿气道阻塞情况，无需儿童配合,重复性好,为婴幼儿喘息的诊断和治疗提供了客观指标[13]。目前国内对反复喘息患儿FeNO水平和肺功能动态变化缺乏长期随访的文献资料，本研究旨在探讨反复喘息患儿随访中两者变化规律及哮喘预测指数的应用价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2015年1月至2017年1月于空军军医大学西京医院住院治疗的反复喘息患儿546例为研究对象。病例纳入标准：①2～3岁；②反复喘息1年≥3次喘息[4];③无早产、气道发育异常、心血管疾病等影响肺功能的疾病。根据API[4]评估分组：①API阳性组256例，男143例，女113例，平均年龄(2.5±0.5)岁，平均身高(94±6.6)cm，平均体重(13.1±3.2)kg；②API阴性组290例，男164例，女126例；平均年龄(2.6±0.4)岁，平均身高(93.7±6.9)cm，平均体重(12.7±4.8)kg。另选择同期健康体检儿童69例作为对照组，病例纳入标准：①年龄2～3岁；②既往无特应性体质，无过敏性鼻炎或哮喘病史；③2周内呼吸道感染、喘息，无其他可能影响到肺功能的疾病。其中男40例，女29例，平均年龄(2.6±0.9)岁，平均身高(95.0±5.2)cm，平均体重(13.9±4.2)kg。API阳性组、阴性组及对照组三组在研究性别比例、平均年龄、平均身高、平均体重方面比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)。

API阳性组出院后，依据是否继续规律吸入糖皮质激素(Inhaled corticosteroids,ICS)分为ICS治疗组和ICS未治疗组，其中ICS治疗组185例，男103例，女82例，平均年龄(2.4±0.6)岁，平均身高(94.5±7.1)cm，平均体重(12.9±3.4)kg；ICS未治疗组71例，男40例，女31例，平均年龄(2.6±0.5)岁，平均身高(93.8±6.3)cm，平均体重(13.3±3.1)kg；两组在性别比例、平均年龄、平均身高、平均体重方面比较，差异均无统计学意义(P>0.05),具有可比性。

1.2 研究方法

1.2.1 反复喘息患儿管理:546例反复喘息患儿在入院时为急性期，根据病情给予抗感染、抗炎、雾化治疗后症状体征消失为恢复期，在急性期及恢复期分别给予测潮气呼吸肺功能及FeNO。按全球哮喘防治创议方案和我国现行儿童哮喘防治指南[4]对API阳性组应给予低剂量吸入糖皮质激素规范化治疗(丙酸氟替卡松吸入气雾剂，125 μg/揿，1揿/次，2次/d)，部分患儿出院后未行ICS治疗，两组均定期复诊。API阳性组予治疗初始及随访1、2、3、6、9、12个月复查潮气呼吸肺功能及FeNO水平。在随访1年期间，观察患儿喘息发作急诊就诊及再住院治疗情况。期间有一部分ICS未治疗患儿转变为ICS规范治疗，即终止本次研究，该病例数已剔除。

1.2.2 FeNO测定:采用纳库仑一氧化氮分析仪(无锡尚沃医疗)进行测定FeNO水平,测定方法严格按照测试说明的要求进行[14]，并参照美国胸科学会2011年FeNO临床应用指南[15]，将儿童FeNO低、中、高水平定义为 <20 ppb，20～35 ppb和>35 ppb。

1.2.3 肺功能测定:采用肺功能仪(德国康讯)进行测定。所有儿童须在安静睡眠后检测,戴面罩,呼吸平稳后连续测5次，每次测试20个潮气呼吸环，取其平均值,得到流速容量曲线及各参数值。主要参数:达峰时间比 (TPEF/TE) ,达峰容积比 (VPEF/VE)，肺功能分度:两者正常范围28%～55%[13]。6岁时患儿可行用力肺功能检测，行3次肺功能检查，变异率不超过5%，取最佳值。主要检测指标包括:第1秒用力呼气容积(FEV1)、最高呼气流速(PEF)、最大呼气中段流量(MMEF)、最大呼气 25%、50% 及 75% 肺活量的瞬间流速(MEF25、 MEF50、MEF75)，以实测值占预计值的百分比表示。反映大气道功能的指标 FEV1、PEF<80%，反映小气道功能的指标MMEF、MEF25、MEF50、MEF75<65% 判断为异常[16]。

2 结 果

2.1 各组肺功能参数和FeNO水平变化 API阳性组急性期至恢复期，TPEF/TE和VPEF/VE略升高，均低于同期的API阴性组和对照组(均P<0.05)；API阴性组急性期TPEF/TE和VPEF/VE均低于对照组(均P<0.05)，但恢复期TPEF/TE和VPEF/VE均明显升高，略低于对照组(均P<0.05)。API阳性组FeNO急性期和恢复期均明显高于API阴性组和对照组(均P<0.05)，API阴性组急性期和恢复期FeNO略高于对照组(均P>0.05)。见表1。

表1 API阳性组、阴性组及对照组肺功能参数及FeNO变化

2.2 API阳性组患儿随访1年中FeNO及肺功能变化

2.2.1 FeNO 水平变化： API阳性ICS治疗组患儿从治疗初始至12个月，FeNO 水平均逐渐下降(P<0.05)，治疗初始至3个月均高于对照组(P<0.05)，治疗至3个月后略高于对照组(P>0.05)；API阳性ICS未治疗组从初始至随访12个月，FeNO 水平均逐渐下降(P<0.05)，初始至6个月均高于对照组(P<0.05)，6个月后略高于对照组(P>0.05)；API阳性ICS治疗组与未治疗组在随访6个月内，两者同时间点FeNO 水平差异有统计学意义(均P<0.05)，9个月至1年FeNO 水平差异无统计学意义(均P>0.05)。

2.2.2 肺功能指标的变化:API阳性ICS治疗组与ICS未治疗组患儿随访一年中TPEF/TE、VPEF/VE均逐渐升高(均P<0.05)。API阳性ICS治疗组肺功能参数在随访6个月内均高于ICS未治疗组(均P<0.05)，随访9个月至1年略高于ICS未治疗组(均P>0.05)。

治疗初始至3个月期间，API阳性ICS治疗组肺功能参数均低于对照组，差异有统计学意义(均P<0.05)，治疗6个月时至1年与对照组比较，差异无统计学意义(均P>0.05)，API阳性ICS治疗组TPEF/TE、VPEF/VE在治疗3个月时基本恢复。治疗初始至6个月期间，API阳性ICS未治疗组肺功能参数均低于对照组，差异有统计学意义(均P<0.05)。治疗9个月时至1年与对照组比较，差异无统计学意义(均P>0.05)，API阳性ICS未治疗组随访9个月TPEF/TE、VPEF/VE才基本恢复正常。

2.3 API阳性组随访期间急诊就诊率、再住院率比较 API阳性组随访1年中，ICS治疗组急诊就诊率、再住院情况均明显低于ICS未治疗组，差异有统计学意义(均P<0.05)，见表2。

表2 API阳性组喘息急性发作及再住院情况比较[例(%)]

2.4 API阳性组肺功能参数及 FeNO异常率 API阳性ICS治疗组TPEF/TE和VPEF/VE异常率从治疗初始分别为99%和97%，持续下降，至治疗3个月后TPEF/TE和VPEF/VE异常率均为0；API阳性ICS未治疗组随访1年仍有12例(17%)肺功能参数异常。 API阳性ICS治疗组FeNO 异常率从治疗初始(98%)逐渐下降，治疗3个月后为12%，治疗6个月 FeNO 异常率为0。 API阳性ICS未治疗组FeNO 异常率从治疗初始(97%)逐渐下降，随访1年仍有10例(14%)FeNO高于20 ppb。

2.5 随访至6岁时反复喘息诊断为哮喘患儿肺功能及FeNO的比较 API阳性规范ICS治疗组111例诊断为哮喘，API阳性未规范ICS治疗组49例诊断为哮喘，两组患哮喘率比较差异无统计学意义(χ2=1.78，P=0.18)，API阳性预测值为62.5%(160/256)。API阴性组11例诊断哮喘，API阴性预测值为96.2%(279/290)。API阳性ICS治疗组哮喘肺功能参数高于API阳性ICS未治疗组和API阴性组，而API阴性组又高于API阳性ICS未治疗组，差异有统计学意义(均P<0.05)；FeNO水平在API阳性ICS治疗组低于API阳性ICS未治疗组和API阴性组，而API阴性组又低于API阳性ICS未治疗组(均P<0.05)。 见表3。

表3 随访至6岁时反复喘息诊断为哮喘患儿肺功能及FeNO比较

3 讨 论

潮气呼吸肺功能参数可反映气道阻塞的严重程度及治疗效果的评价，TPEF/TE、VPEF/VE是评估气道阻塞的最主要指标。本研究显示无论API阳性还是阴性的反复喘息患儿在急性期肺功能参数TPEF/TE、VPEF/VE均明显下降，证明无论何种原因引起的反复喘息，患儿均存在一定程度的气道阻塞、气流受限。经积极治疗后API阴性组患儿肺功能很快恢复，接近正常，这与Hasegawa等[17]和Soh 等[18]研究结果一致。而API阳性组比阴性组患儿肺功能损害程度重，持续时间长，且恢复速度慢，肺功能改善滞后于临床症状，这与API阳性反复喘息患儿有家族遗传史，常为特应性体质，可能存在免疫失衡甚至嗜酸性粒细胞炎症的气道重塑有关。

在反复喘息患儿临床诊断哮喘所需症状出现之前，FeNO是可以早期识别并监测气道炎症的一项敏感指标[9,11]。Elliott等[19]研究表明，学龄前儿童反复喘息与FeNO高水平之间存在直接关系，已被用于预测未来喘息的恶化和持续性方面，并可将有哮喘风险的喘息与其他病因引起的喘息区分开，但具体临界点的有待进一步阐明。一项长期随访研究显示FeNO水平每增加5 ppb，在学龄期哮喘发生的风险增加3倍。既往多项报道显示，FeNO与API有良好的相关性[9]。4岁以下反复喘息儿童的API阳性组FeNO水平无论在急性期还是恢复期均高于API阴性组，本研究亦证实这一观点，也说明API阳性的反复喘息学龄前儿童早期嗜酸性气道炎症已经存在。API阴性组FeNO水平急性期和恢复期与对照组差异均无统计学意义，这与大多数API阴性组喘息的学龄前儿童是病毒诱导的、非特应性的、不表现出嗜酸性的炎症反应有关。

许多流行病学研究表明，有很大比例的学龄前儿童喘息，甚至是反复喘息，在学龄时症状都有所缓解。而越来越多的证据表明，API阳性患儿发生喘息后症状的消失并不预示气道炎症消散，肺功能可完全恢复，在本研究中API阳性ICS未治疗组患儿气道高反应持续约6个月，肺功能损害持续可长达9个月，与Grad等[20]的随访结果一致。至随访1年时仍有14% FeNO仍高于20 ppb，17%患儿肺功能参数TPEF/TE、VPEF/VE异常，这部分患儿应尽快积极规范治疗。

确实有证据表明，在患有1～3岁学龄前儿童反复喘息，存在嗜酸性粒细胞炎症的气道重塑，气道炎症可能先于肺功能障碍，哮喘儿童肺功能损害可能在4岁或更小的时候形成的，提示早期气道重塑对肺生长发育造成长期不可逆的影响。尽管API阳性组就症状而言，预后似乎是良性的，但症状控制与后遗症的消失无关[20]，因此API阳性的反复喘息儿童被建议在肺部发育早期进行更积极的干预策略，且要重视后续规范管理。本研究有185例API阳性组早期规律吸入糖皮质激素干预治疗，FeNO和肺功能可逐渐恢复，至3个月可基本恢复，FeNO和肺功能参数的连续监测可作为API阳性反复喘息患儿治疗方案调整的客观依据，促进ICS更有针对性的使用，防止治疗不足和过度，同时可降低喘息发作的频率和减少恶化的住院治疗，这与既往多项荟萃分析结果一致；本研究显示API阳性组规范ICS治疗比未规范ICS治疗FeNO和肺功能恢复快。说明ICS在API阳性学龄前儿童早期规范治疗，可以控制症状，改善气道炎症，减少肺部损伤，促进肺功能恢复。

本研究对反复喘息儿童随访至6岁，API阳性组早期ICS治疗，即便将来确诊为哮喘，其FeNO水平和肺功能改善程度比未早期干预者明显要好，即越早开始使用ICS规范治疗，越能较快降低气道炎症，更好保护患儿肺功能，降低发生不可逆肺功能损害风险。本研究显示API具有较高的阴性预测价值(96.2%)，这意味着它可以通过阴性测试来确定患哮喘的可能性较低的儿童。全球哮喘创仪报告表明一旦停止ICS上述的效果消失，ICS不能改变疾病的自然病程，本研究显示API阳性ICS治疗组和ICS未治疗组患哮喘风险无明显差异。

综上所述，API为预测哮喘风险提供临床指标，FeNO评估气道炎症、肺功能评价气道阻塞，两者提供客观指标，三者联合在反复喘息婴幼儿的诊断、早期干预、动态监测、评估管理、随访研究等方面均有重要意义。然而，本研究样本量有限，仅能得出初步结果，仍有许多尚未解决的问题需多中心、大样本的长期观察随访。