超声引导下关节腔内注射重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白(益赛普)治疗血友病性关节病

熊春锦，华宝来，夏炳兰*

(1.苏北人民医院超声科，2.血液科，江苏 扬州 225001)

血友病性关节病(hemophilic arthropathy, HA)是血友病常见并发症，直接影响患者生活质量，严重时甚至导致残障；关节反复出血而引发炎症是其功能受损、畸形并致HA的重要原因[1]。预防性凝血因子替代治疗可显著减少血友病患者关节出血次数，延缓HA发展，但无法阻止其发生[2]。肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)是重要促炎因子，在HA发病中起到关键作用[3]。重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白(益赛普)现已广泛用于临床减轻类风湿性关节炎症状[4]，但少见其用于治疗HA的报道。本研究观察超声引导下关节腔内注射益赛普治疗HA的价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2018年6月—2020年7月苏北人民医院32例HA患者，均为男性，年龄13～43岁，中位年龄22岁；其中29例血友病A，3例血友病B。纳入标准：①中间型/重型血友病，凝血因子≤5%；②病变关节符合超声诊断HA标准，且未见明显融合及畸形[5]；③病变关节疼痛不能缓解，6个月内出血≥3次；④病变关节未经其他药物、手术及物理治疗。排除标准：①结核、艾滋病、肝炎及脓毒症等感染性疾病活动期；②癌症、严重心肺功能疾病及其他可引起关节病变的自身免疫疾病；③患者不能配合完成治疗。本研究经院伦理委员会批准，患者均签署相关知情同意书。

1.2 仪器与方法 采用Philips Affiniti 50彩色超声诊断仪，5～12 MHz高频线阵探头，预设肌骨条件。根据病变关节嘱患者取合适体位，按照HA标准扫查法[6]扫查全部病变关节，测量病变关节增生滑膜厚度，根据具体情况选择测量点及测量次数，记录其最大值及平均值；以能量多普勒超声(power Doppler ultrasound, PDUS)检测病变关节滑膜的血流信号，观察滑膜增生最大切面，参照文献[7]进行分级：0级，无明显血流信号；1级，≤3处点状血流信号；2级，条、片状血流信号或>3处点状血流信号，范围<滑膜增生范围的50%；3级，血流信号≥滑膜增生范围的50%。

采用中国早期血友病性关节病超声检测(hemophilic early arthropathy detection with ultrasound in China, HEAD-US-C)评分量表和Melchiorre评分量表[8]评估病变关节；分别以血友病关节健康评分(hemophilia joint health scores, HJHS)2.1版和视觉模拟量表(visual analogue scale, VAS)评分评估关节功能和疼痛程度。

1.3 介入治疗 根据超声评估结果，选取病变最严重关节作为目标。术前1～2 h补充足量凝血因子。通过超声选择适当穿刺点，常规消毒、铺巾和麻醉后，于超声引导下穿刺关节囊，以10 ml无菌注射器抽吸关节腔内积液后注射2 ml益赛普(25 mg/ml)，之后退针并按压局部止血，以弹力绷带包扎关节。术后第2天继续补充足量凝血因子；术后第3天恢复术前预防性凝血因子替代治疗方案，并嘱患者1周内避免该关节剧烈运动。术后1个月通过超声随访。

1.4 统计学分析 采用SPSS 19.0统计分析软件。以±s表示符合正态分布的计量资料，采用配对t检验进行组间比较；以中位数(上下四分位数)表示不符合者，采用Wilcoxon符号秩检验行组间比较。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

成功完成32例超声引导下穿刺介入治疗，共对18例的膝关节、7例的肘关节及7例的踝关节进行治疗。术后未出现感染、出血等并发症。

2.1 临床指标比较 治疗前，靶关节HJHS 3～14分，VAS评分 3～7分。治疗后1个月，靶关节功能明显改善，HJHS 3～13分；疼痛较前缓解，VAS评分 0～6分。治疗前、后靶关节评分差异均有统计学意义(P均<0.01)。见表1。

表1 超声引导下穿刺关节腔注射益赛普治疗HA前、后靶关节HJHS及VAS评分比较(n=32)

2.2 超声指标比较 治疗前，靶关节Melchiorre评分6～17分，HEAD-US-C评分5～13分，增生滑膜最大厚度范围5.60～25.00 mm，平均厚度范围4.42～14.66 mm；治疗后1个月，靶关节Melchiorre评分5～14分，HEAD-US-C评分4～10分，增生滑膜最大厚度范围4.20～17.50 mm，平均厚度范围3.60～12.90 mm；治疗前、后靶关节评分、增生滑膜厚度及血流信号差异均有统计学意义(P均<0.01)。见图1及表2。

表2 超声引导下关节腔内注射益赛普治疗HA前、后靶关节超声指标比较(n=32)

3 讨论

HA是血友病患者致畸的主要原因[1]。近年来，超声引导下穿刺关节腔注射药物治疗HA逐渐受到重视[4,9]，其主要操作步骤包括于凝血因子覆盖和无菌条件下穿刺关节腔，及时抽出其内积血以治疗血肿，之后于关节腔内注射TNF-α拮抗剂，有利于提高局部浓度、增强疗效。超声引导有助于精确选择穿刺路径，从而避免损伤关节内结构及关节周围肌腱、神经和血管等，降低因穿刺造成关节再出血或损伤的风险。英国血友病中心医师组织[10]亦推荐于保持凝血因子活性的前提下穿刺关节腔治疗HA。本研究对32例HA患者均顺利于超声引导下穿刺关节腔并注射益赛普，术后并未出现操作相关并发症，提示此法安全、可行。

血友病HA患者关节反复出血，可导致含铁血黄素沉积和大量促炎细胞因子分泌；其中的TNF-α及白细胞介素(interleukin, IL)-1等是慢性增生性滑膜炎、新生血管及破坏骨软骨的基础[11]。TNF-α广泛参与各种炎症过程，促进炎性因子IL-6表达，并通过促进黏附分子和趋化因子等分泌而加重关节炎性病变[12]。TNF-α/TNF-R系统在HA发病中起关键作用，理论上TNF-α可作为预防和治疗HA患者关节损伤的新靶点[13]。本组采用超声引导下关节腔内注射益赛普治疗HA患者1个月后，靶关节功能均有所改善，疼痛得到有效缓解，增生滑膜厚度明显减小，HJHS评分及VAS评分均显著降低，表明益赛普对HA具有明显治疗作用。

PDUS可反映HA增生滑膜炎症活动性，其所示血流信号与急性关节疼痛及出血事件密切相关[14]。Melchiorre和HEAD-US-C评分是目前获得公认的用于评估HA及其疗效的超声评估系统[7]。本研究发现，治疗后1个月，靶关节增生滑膜血流信号等级明显降低，表明关节腔内注射益赛普可明显减轻病变关节滑膜增生程度及炎症，与既往动物实验研究[15]结果相符；同时靶关节Melchiorre和HEAD-US-C评分均明显降低，进一步表明超声引导下关节腔内注射益赛普治疗HA有效。

综上所述，超声引导下关节腔穿刺注射益赛普治疗HA安全、有效，可显著改善关节功能、缓解疼痛、减轻滑膜炎症，值得临床推广和应用。然而，本研究样本量小，且随访时间较短，有待进一步观察。