血清可溶性血管内皮生长因子受体 -1、胎盘生长因子及其比值对子痫前期发生的预测价值

沈 菲，杨金菊

（江门市妇幼保健院产科，广东 江门 529030）

妊娠期高血压疾病是妊娠期中晚期特有的一组疾病，大多数孕妇在妊娠20周左右会出现高血压、水肿等症状；子痫前期是妊娠期高血压的一个危险阶段，孕妇肝、肾功能，心血管系统及胎盘发育等均会出现一系列改变，也是导致胎儿与母体死亡的主要原因之一，除了终止妊娠，目前尚无确切疗法，因此进行子痫前期的早期诊断至关重要[1-2]。目前，子痫前期的病因并不十分明确，据研究显示，其发病机制可能与胎盘、炎症反应过度激活、遗传等因素有关[3]。寻找与胎盘来源密切相关的生物标志物来预测子痫前期是目前研究的热点，其中胎盘生长因子（PLGF）属于血管内皮生长因子（VEGF）中的一员，可刺激内皮细胞增殖，促进胎盘血管生成，若其水平异常降低，可导致胎盘功能障碍，继而引发子痫前期；可溶性血管内皮生长因子受体 -1（sFlt-1）是一种具有酶活性的糖蛋白，能抑制VEGF活性，通过与VEGF和PLGF结合进行信号传递，可完全阻抑VEGF的生物活性，具有抗血管生存的作用，其水平升高可导致胎盘血管构建障碍，使血管内皮功能紊乱，最终导致子痫前期[4-5]。本研究旨在探讨血清sFlt-1、PLGF水平及sFlt-1/PLGF比值对子痫前期的预测价值，为临床子痫前期的诊断和防治提供理论支持，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料选择江门市妇幼保健院2019年1月至2020年6月收治的65例妊娠中期孕妇作为研究对象，其中妊娠期高血压组32例[收缩压＞140 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）或舒张压＞90 mmHg]，子痫前期组33例[收缩压≥ 140 mmHg和（或）舒张压≥ 90 mmHg伴蛋白尿≥ 0.3 g/24 h或随机尿蛋白≥ （+）]，另选取同期进行体检的健康孕妇35例，将其作为正常妊娠组，开展前瞻性研究。妊娠期高血压组孕妇年龄22～40岁，平均（29.11±6.63）岁；孕周20～28周，平均（24.23±3.23）周；体质量指数（BMI）21.24～25.88 kg/m2，平均（23.05±1.23） kg/m2。子痫前期组孕妇年龄21～41岁，平均（28.85±7.04）岁；孕周20～28周，平均（24.28±2.23）周；BMI 21.93～25.02 kg/m2，平均（23.23±1.13） kg/m2。正常妊娠组孕妇年龄20～45岁，平均（27.47±3.83）岁；孕周20～28周，平均（23.85±3.23）周；BMI 21.33～26.04 kg/m2，平均（23.63±1.88） kg/m2。3 组研究对象一般资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），组间可进行对比分析。纳入标准：符合《妇产科学》[6]中的相关诊断标准且确诊者；年龄＞20岁者；单胎妊娠者；既往无原发性高血压、糖尿病、心脑血管疾病等病史者等。排除标准：胎儿发育异常者；有血液系统疾病、贫血、凝血功能障碍者；合并肝、肾功能不全、恶性肿瘤或其他妇科疾病者；合并胎盘前置或胎膜早破等情况者等。本研究经江门市妇幼保健院医学伦理委员会的批准，且孕妇及家属均对本研究知情同意并签署相关知情同意书。

1.2 检测方法采集3组研究对象清晨空腹静脉血2 mL，温度4 ℃下，以3 000 r/min离心10 min后取血清，采用酶联免疫吸附实验法检测血清sFlt-1、PLGF水平，并计算sFlt-1/PLGF比值。采用受试者工作特征（ROC）曲线诊断血清sFlt-1、PLGF水平、sFlt-1/PLGF比值对孕中期妊娠期高血压孕妇发生子痫前期的预测效能。

1.3 统计学方法采用SPSS 26.0统计软件分析数据，血清 sFlt-1、PLGF、sFlt-1/PLGF 比值为计量资料，采用 (±s)表示，两组间比较采用t检验，多组间比较应用单因素方差分析；采用ROC曲线分析血清sFlt-1、PLGF水平、sFlt-1/PLGF比值对子痫前期的预测价值。以P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 3组孕妇 20～23、24～28周血清sFlt-1、PLGF、sFlt-1/PLGF比值与妊娠20～23周比，妊娠24～28周3组研究对象血清sFlt-1水平、sFlt-1/PLGF比值均升高，而3组研究对象血清PLGF水平均降低。与正常妊娠组比，20～23、24～28周妊娠期高血压组、子痫前期组孕妇血清sFlt-1水平、sFlt-1/PLGF比值均升高，且子痫前期组均高于妊娠期高血压组；而妊娠期高血压组和子痫前期组孕妇血清PLGF水平均降低，且子痫前期组低于妊娠期高血压组，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表1、表2、表3。

表1 3组孕妇20～23、24～28周血清sFlt-1水平比较 ( ±s , pg/mL)

表1 3组孕妇20～23、24～28周血清sFlt-1水平比较 ( ±s , pg/mL)

注：与20～23周比，*P＜0.05；与正常妊娠组比，#P＜0.05；与妊娠期高血压组比，△P＜0.05。sFlt-1：可溶性血管内皮生长因子受体 -1。

组别 例数 sFlt-1 20～23周 24～28周正常妊娠组 35 1 025.51±186.43 1 215.45±170.48*妊娠期高血压组 32 1 280.41±150.43# 1 504.41±150.11*#子痫前期组 33 1 349.50±122.07#△ 1 824.50±131.05*#△F值 40.906 136.668 P值 ＜0.05 ＜0.05

表2 3组孕妇20～23、24～28周血清PLGF水平比较 ( ±s , pg/mL)

表2 3组孕妇20～23、24～28周血清PLGF水平比较 ( ±s , pg/mL)

注：与20～23周比，*P＜0.05；与正常妊娠组比，#P＜0.05；与妊娠期高血压组比，△P＜0.05。PLGF：胎盘生长因子。

组别 例数 PLGF 20～23周 24～28周正常妊娠组 35 711.31±60.36 681.61±56.14*妊娠期高血压组 32 580.42±47.83# 470.43±57.23*#子痫前期组 33 435.66±36.08#△ 372.56±35.34*#△F值 264.761 332.323 P值 ＜0.05 ＜0.05

表3 3组孕妇20～23、24～28周sFlt-1/PLGF比值比较( ±s)

表3 3组孕妇20～23、24～28周sFlt-1/PLGF比值比较( ±s)

注：与20～23周比，*P＜0.05；与正常妊娠组比，#P＜0.05；与妊娠期高血压组比，△P＜0.05。

正常妊娠组 35 1.44±0.52 1.78±0.23*妊娠期高血压组 32 2.26±0.37# 3.20±0.61*#子痫前期组 33 3.09±0.61#△ 4.89±0.42*#△F值 88.506 420.273 P值 ＜0.05 ＜0.05

2.2 诊断价值PLGF、sFlt-1/PLGF诊断子痫前期的灵敏度均较sFlt-1升高，且PLGF高于sFlt-1/PLGF比值；而sFlt-1、sFlt-1/PLGF诊断子痫前期的特异度均较PLGF升高，且sFlt-1高于sFlt-1/PLGF比值，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表4。

表4 血清sFlt-1、PLGF水平及sFlt-1/PLGF比值对孕中期妊娠高血压孕妇的诊断价值分析

3 讨论

研究报道，女性妊娠后体内分泌和激素调节均会发生较大变化，在胎盘激素和母体的神经内分泌等共同作用下，机体血容量增加、负荷加重，部分妊娠孕妇在孕中期会出现血压升高、四肢浮肿及尿蛋白等症状，被诊断为妊娠期高血压，严重者会进展为子痫前期，危害母婴健康，导致不良妊娠结局[7]。子痫前期是以妊娠期出现尿蛋白、高血压为主要特征的多脏器损害疾病，会累积胎盘、心、脑等重要器官，是导致妊娠妇女和产妇死亡的主要原因之一[8]。近年来研究发现，子痫前期的发生与内皮细胞、滋养细胞的生长有关，其中sFlt-1、PLGF作为内皮细胞功能的相关因子，通过绒毛间隙进入母体血液循环系统，并发生相互作用，导致内皮细胞功能损伤，释放大量炎性因子，最终造成子痫前期的发生[9]。因此及早预测sFlt-1、PLGF水平变化，对子痫前期的发生具有重要意义。

PLGF的分子结构为糖蛋白同类型二聚体分子，主要表达于胎盘组织中，属于VEGF家族的新成员，其可特异性结合VEGF受体，调节滋养细胞和内皮细胞功能[10]。相关研究显示，子痫前期孕妇血清PLGF水平会降低，而PLGF合成能力的减弱会减退滋养细胞增殖与浸润能力，使胎盘出现缺血、缺氧现象，导致妊娠期高血压的发生，且随着孕妇孕周的不断增加，其水平会越来越低，导致疾病进展，造成子痫前期，并逐步加重病情[11]。sFlt-1可通过激活酪氨酸激酶抑制VEGF和PLGF的分泌，损伤内皮细胞，使胎盘血管内皮功能出现障碍，进而减少子宫胎盘血流灌注，起到抗血管生成的作用[12]。研究表明，当sFlt-1水平升高时，会对胎盘血管形成阻碍，而随着孕周的增加其水平越来越高，会造成孕妇全身血管内皮功能的紊乱，致使病情加重，导致子痫前期的发生[13]。本研究结果显示，随着孕周的增加，与正常妊娠组比，妊娠期高血压组、子痫前期组孕妇血清sFlt-1水平、sFlt-1/PLGF比值均升高，且子痫前期组孕妇高于妊娠期高血压组，而血清PLGF水平均降低，且子痫前期组孕妇低于妊娠期高血压组，提示血清sFlt-1、PLGF水平及sFlt-1/PLGF的变化可影响孕妇子痫前期的发生、发展，临床可将其作为预测子痫前期的重要诊断指标。

为进一步分析血清sFlt-1、PLGF、sFlt-1/PLGF比值对妊娠期高血压和子痫前期的诊断价值，本研究采用ROC曲线分析了血清sFlt-1、PLGF水平、sFlt-1/PLGF对子痫前期的预测效能，结果显示，PLGF灵敏度高于sFlt-1、sFlt-1/PLGF比值，sFlt-1的诊断特异度高于PLGF和sFlt-1/PLGF比值，表明高水平sFlt-1、sFlt-1/PLGF比值与低水平PLGF均可作为预测子痫前期发生的重要指标；同时，研究结果显示，血清sFlt-1、PLGF、sFlt-1/PLG比值对子痫前期诊断的ACU分别为0.843、0.858、0.894，以sFlt-1/PLGF比值诊断时的AUC值最高，因此整体上sFlt-1/PLGF比值对子痫前期的诊断价值相对较高，分析其原因在于，PLGF作为血管内皮生长因子，对血管内皮功能紊乱有直接影响，血管内皮一旦发生损伤、炎性浸润等，会导致血管收缩从而造成高血压，甚至子痫的发生，而sFlt-1/PLGF比值可更准确、灵敏地反映妊娠期机体sFlt-1与PLGF的动态平衡关系，因此可更有效反映妊娠期机体的病理生理状态，继而能够更敏感、更直接、更准确对子痫前期进行诊断，有利于对疾病做出准确的防治方案，改善母婴预后[14-15]。

综上，sFlt-1、PLGF、sFlt-1/PLGF对子痫前期均具有一定的诊断价值，且以PLGF诊断子痫前期的灵敏度最高，sFlt-1诊断子痫前期的特异度最高，整体上以sFlt-1/PLGF比值对子痫前期的诊断价值较高，对子痫前期具有良好的预测价值，可提高子痫前期诊断和预测的准确性。但由于本研究样本量较小，因此临床仍需进一步开展大样本量深入研究。