布地奈德雾化吸入联合孟鲁司特钠治疗小儿哮喘急性发作的效果

冯于玲

湖南省洪江巿人民医院儿科，湖南洪江 418116

支气管哮喘是小儿呼吸系统常见疾病，主要病理表现为气道慢性变态炎症反应及气道高反应性[1]。 该病主要是由肥大细胞、T 淋巴细胞、 嗜酸性粒细胞等炎症细胞诱发气道高反应性，导致气道阻塞[2]。据不完全统计，预估到2025年全球哮喘病例可达到4 亿，并成为儿童时期亟需解决的问题[3]。 当小儿哮喘急性发作时，会在短时间内导致气道痉挛、呼吸困难，严重威胁到儿童身心健康。 因此临床需要迅速采用合理、有效的抢救措施，在短时间内缓解呼吸困难、气道阻塞程度。 布地奈德是治疗小儿哮喘的常用药物，雾化吸入可快速缓解哮喘症状，减轻呼吸困难程度[4]。 但单独用药整体效果不佳，起效慢，长期应用易增加用药不良反应。 孟鲁司特钠是一种白三烯受体拮抗剂，通过特异性结合半胱氨酰白三烯及其受体， 可降低白三烯介导的气道炎症反应[5]。 因此，为了提高小儿哮喘急性发作治疗效果，本研究设计该项试验，采用布地奈德雾化吸入联合孟鲁司特钠治疗， 旨为临床治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2020年1月至2021年3月洪江巿人民医院儿科收治的120 例哮喘急性发作患儿作为研究对象，按照随机数字表法分为观察组与对照组，每组各60 例。对照组中，男34 例，女26 例；年龄3～12 岁，平均（7.10±1.15）岁；病程3 个月～6年，平均（2.40±0.48）年。观察组中，男32 例，女28 例；年龄2～13 岁，平均（6.96±1.12）岁；病程3 个月～6年，平均（2.51±0.50）年。 两组患儿一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。 纳入标准：①入组病例符合《支气管哮喘基层诊疗指南（实践版·2018）》[6]对哮喘的判定标准；②两组患儿存在不同程度的口周发绀、面色苍白等表现，均为哮喘急性发作；③入组前2 周未接受激素、白三烯受体拮抗剂等药物治疗。 排除标准：①伴先天性心脏疾病、肺部疾病者；②伴心、脑、肝、肾等功能不全者；③伴支气管肺部发育不良、鼻甲肥厚等疾病；④伴全身或局部感染、凝血异常及血液疾病者；⑤有研究药物过敏史。 本研究经医院医学伦理委员会审核批准，患儿家属对研究知情并签署同意书。

1.2 方法

两组患儿入院后立即进行解痉平喘、止咳化痰、持续低流量吸氧等常规治疗，对照组采用吸入用布地奈德混悬液（正大天晴药业集团，生产批号：210460227）雾化吸入治疗，2～7 岁：吸入剂量为200～400 μg/次，2次/d；年龄>7 岁，吸入剂量为500 μg/次，2 次/d。 吸入时，添加0.9%氯化钠溶液（广州珠江制药厂，生产批号：20191024）1 ml 进行稀释，氧气驱动雾化吸入，吸入15 min/次。 观察组在对照组基础上联用孟鲁司特钠咀嚼片[齐鲁制药（海南）有限公司，生产批号：GC4G1004]，年龄<6 岁，咀嚼4 mg/次，若无法自主咀嚼，碾碎药片后喂服；若年龄≥6 岁，咀嚼5 mg/次，1次/d。 两组患儿均连续用药4 周。

1.3 观察指标及评价标准

①治疗效果。临床控制：哮喘急性发作症状缓解，第1 秒用力呼气量（forced expiratory volume in one second，FEV1）增加量是基线值的35%；显效：哮喘发作减轻，FEV1增加量的25%～<35%，或达到预计值的60%～70%；有效：哮喘减轻，FEV1增加幅度为15%～24%；无效：哮喘发作未减轻或加重[7]。 总有效率=（临床控制+显效+有效）例数/总例数×100%；②肺功能。 即在治疗前、治疗后检测肺功能程度，采用AS-507 肺功能仪（上海伊沐医疗器械有限公司）检测，包括FEV1、呼吸峰流速（peak expiratory flow，PEF）、用力肺活量（forced vital capacity，FVC）；③血清炎症反应。 两组患儿治疗前、治疗后采集外周静脉血3 ml，TG16-W 微量台式高速离心机（湖南湘仪实验室仪器开发有限公司）3000 r/min 迅速离心10 min，离心半径6 cm，用酶联免疫法检测白细胞介素17（interleukin-17，IL-17）、转化生长因子-β2（transforming growth factor-β2，TGF-β2）及基质金属蛋白酶9（matrix metalloproteinase-9，MMP-9），试剂盒由Roche 罗氏公司产，检验人员严格按照说明书操作进行；④哮喘控制程度。 采用哮喘控制量表（asthma control test，ACT）[8]评价，量表总分25分，评分越高，哮喘控制程度越高；⑤不良反应。观察两组患儿治疗期间恶心、食欲不振、头晕、腹泻等不良反应发生情况，不良反应总发生率=（恶心呕吐+食欲不振+头晕+腹泻）例数/总例数×100%。

1.4 统计学方法

采用SPSS 20.0 统计学软件进行数据分析， 计量资料用均数±标准差（±s）表示，两组间比较采用t 检验；计数资料用率表示，组间比较采用χ2检验，以P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患儿治疗效果的比较

观察组治疗总有效率高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）（表1）。

表1 两组患儿治疗效果的比较[n（%）]

2.2 两组患儿治疗前后肺功能的比较

两组患儿治疗前肺功能指标比较，差异无统计学意义（P>0.05）；两组患儿治疗后FEV1、FVC、PEF 高于治疗前，差异有统计学意义（P<0.05）；观察组治疗后FEV1、FVC、PEF 高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）（表2）。

表2 两组患儿治疗前后肺功能的比较（±s）

表2 两组患儿治疗前后肺功能的比较（±s）

注 与本组治疗前比较，aP<0.05；PEF：呼吸峰流速；FEV1：第1 秒用力呼气量；FVC：用力肺活量

组别 PEF（L/s）治疗前 治疗后FEV1（L）治疗前 治疗后FVC（L）治疗前 治疗后观察组（n=60）对照组（n=60）t 值P 值1.18±0.31 1.20±0.35 0.331 0.741 2.13±0.41a 1.72±0.32a 6.106<0.001 1.08±0.27 1.10±0.30 0.384 0.702 2.96±0.52a 2.04±0.48a 10.070<0.001 2.19±0.31 2.21±0.30 0.359 0.720 3.48±0.36a 2.95±0.33a 8.406<0.001

2.3 两组患儿治疗前后血清炎症反应的比较

两组患儿治疗前血清炎症表达比较，差异无统计学意义（P>0.05）；两组患儿治疗后血清IL-17、TGFβ2及MMP-9 表达低于治疗前，差异有统计学意义（P<0.05）； 观察组治疗后血清IL-17、TGF-β2及MMP-9表达低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）（表3）。

表3 两组患儿治疗前后血清炎症反应的比较（±s）

表3 两组患儿治疗前后血清炎症反应的比较（±s）

注 与本组治疗前比较，aP<0.05；MMP-9：基质金属蛋白酶9；TGF-β2：转化生长因子-β2；IL-17：白细胞介素17

组别 MMP-9（μg/ml）治疗前 治疗后TGF-β2（μg/L）治疗前 治疗后IL-17（μg/L）治疗前 治疗后观察组（n=60）对照组（n=60）t 值P 值321.15±58.85 319.36±57.96 0.168 0.867 148.35±12.54a 196.30±21.83a 14.753<0.001 36.10±2.54 35.96±2.48 0.305 0.761 16.24±2.18a 23.86±2.29a 18.668<0.001 8.01±1.02 7.96±1.03 0.267 0.790 3.51±0.64a 4.96±0.72a 11.659<0.001

2.4 两组患儿治疗前后哮喘控制效果的比较

两组患儿治疗前ACT 评分比较， 差异无统计学意义（P>0.05）；两组患儿治疗后ACT 评分高于治疗前，差异有统计学意义（P<0.05）；观察组治疗后ACT评分高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）（表4）。

表4 两组患儿治疗前后哮喘控制效果的比较（分，±s）

表4 两组患儿治疗前后哮喘控制效果的比较（分，±s）

组别 例数 治疗前 治疗后 t 值 P 值观察组对照组t 值P 值60 60 15.86±3.59 16.10±3.61 0.365 0.716 23.48±1.24 20.63±1.28 12.387<0.001 15.540 9.161<0.001<0.001

2.5 两组患儿不良反应总发生率的比较

两组患儿不良反应总发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）（表5）。

表5 两组患儿不良反应总发生率的比较[n（%）]

3 讨论

哮喘是儿童时期常见的呼吸道疾病，属于慢性变态反应性疾病，是在肥大细胞、嗜酸性粒细胞等多种炎症细胞与细胞因子、炎症介质共同参与及作用下形成的慢性持续性气道高反应，造成气道阻塞[9]。在哮喘急性发作时，由于病情进展快、气道阻塞显著、呼吸困难等，临床需要在短时间内缓解呼吸困难、气道阻塞，恢复通畅呼吸，缓解哮喘症状。 我国哮喘诊治指南（2008年）[10]指出，对重症哮喘急性发作患儿，临床可增加吸入激素的初始剂量，早期给予大剂量糖皮质激素联合吸入激动药，能快速缓解患儿喘息症状，并能减少全身激素的用药剂量。 而且全球哮喘防治管理策略也指出哮喘急性发作时， 高剂量糖皮质激素联合支气管舒张剂能在短时间内快速控制哮喘急性发作[11]。 因此激素类药物是治疗哮喘急性发作的首选药物。 当前，布地奈德雾化吸入是治疗小儿哮喘急性发作不可缺少的药物， 该药是肾上腺糖皮质激素，通过雾化吸入直接作用于气道、肺部，药物浓度高、药效强，通过有效结合糖皮质激素受体，发挥显著的抗炎作用，可降低气道炎症反应，缓解气道高反应[12]。 同时雾化吸入快速达到靶器官，直接作用于支气管固有细胞、炎症细胞，抑制炎症反应，减少腺体分泌，故能改善患儿呼吸功能，缓解哮喘症状[13]。 孟鲁司特钠是临床用于防治哮喘的主要药物，由于白三烯是促进支气管平滑肌收缩的重要因子，持续时间长，并会分泌大量黏液，以此加重黏膜水肿，增加支气管受阻程度，加重哮喘发作[14-15]。因此应用孟鲁司特钠，特异性拮抗白三烯受体，减少白三烯的释放，舒张支气管平滑肌，故能减轻支气管黏膜水肿及支气管阻塞程度，同比能降低血管通透性，缓解支气管痉挛，降低嗜酸性粒细胞浸润，减轻哮喘程度[16]。

本研究结果显示，观察组治疗总有效率高于对照组，ACT 评分高于对照组，FEV1、PEF、FVC 含量高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。 结果与其他学者研究结果相一致，据侯丽洁等[17]数据显示，观察组总有效率高于对照组， 肺功能表达值高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。 方金涌等[18]报道联合治疗组肺功能值高于常规治疗组，差异有统计学意义（P<0.05）。 因此结合多研究证实，布地奈德雾化吸入联合孟鲁司特钠可提高哮喘控制效果， 改善患儿肺功能。原因在于布地奈德雾化吸入可降低气道炎症反应，快速缓解患儿呼吸功能；同时联合孟鲁司特钠作用于白三烯受体，减少腺体分泌，缓解气道黏膜水肿及支气管痉挛，降低嗜酸性粒细胞炎症浸润，故能进一步提高哮喘治疗效果。

小儿哮喘发作机制复杂，其中白三烯是促使哮喘发作的重要炎症介质， 通过特性作用细胞表面受体，与其他炎症介质相互作用，增加机体外周血清炎症表达，使IL-17、TGF-β2表达升高；而IL-17、TGF-β2表达升高会作用于白三烯， 以此增加白三烯生物活性。同时气道重塑是哮喘气道高反应性的重要病理学基础，其中细胞外基质是增加气道壁及基底膜厚度的重要原因，并引起患者气道重塑[19]。其中MMP-9 是引起细胞外基质大量沉积的重要成员，通过锌离子或钙离子降解细胞外基质降解，促使炎症因子穿过基底膜并聚集在气道，参与了气道炎症反应，并会促进气道平滑肌细胞增殖，增加基底膜厚度，导致气道重塑[20]。 本研究结果显示， 观察组治疗后血清IL-17、TGF-β2及MMP-9 表达低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）；两组患儿用药不良反应比较，差异无统计学意义（P>0.05）。 提示布地奈德雾化吸入联合孟鲁司特钠可降低气道炎症反应，逆转气道重塑，且无明显不良反应，安全性高。 原因是采用布地奈德清除气道炎症反应，降低气道高反应性；并联合孟鲁司特钠竞争性白三烯受体的结合与释放，抑制气道炎症反应，减轻气道阻塞，并能抑制气道重塑，达到治疗哮喘的目的。

综上所述，布地奈德雾化吸入联合孟鲁司特钠治疗小儿哮喘急性发作取得显著效果， 炎症水平降低，肺功能改善明显，无明显不良反应，可推广应用。