注射式神经刺激器及其研究进展*

李效龙， 汤秣雄， 于 明

(1.江苏科技大学 电子信息学院，江苏 镇江 212003； 2.江苏大学附属医院 神经内科，江苏 镇江 212003)

0 引 言

注射式神经刺激器(injectable neurostimulator，InNS)是植入式神经刺激器的微型化。其中，无线闭环注射式神经刺激器(wireless and closed-loop InNS,WC-InNS)是神经刺激器的一个重要发展方向。相较于开环植入式神经刺激器，WC-InNS具有以下优点：1)体积小、植入手术简单；2)采用可充电电池，可以无线充电，在较长的生命周期内无须进行二次手术更换电池或整个WC-InNS；3)可以将电刺激脉冲直接传送到靶点神经元，不需要电极延伸线，从而降低感染的风险；4)可以通过对病灶异常信号的检测或对人体生理信息的反馈来适时启动神经电刺激或对刺激参数做出及时调整以改善治疗效果，从而实现按需刺激或闭环自适应神经刺激。

目前，国外主要是美国的三、四所大学(或研究机构)和一家公司(Advanced Bionics)在开展InNS的研究。代表人物有Loeb G E博士(University of Southern California),Schulman和Gord (Alfred Mann Foundation，AMF)，以及Troyk (Illinois Institute of Technology)等。虽然InNS已进入临床试验多年，但是成熟、完善的InNS亟须在微创安全植入、柔性和生物相容性半导体材料，以及微型供电电池等领域取得技术突破。

1 InNS的研究进展

1.1 InNS的研制进展

世界上第一个完全意义上的InNS是由Loeb G E,Schulman J H,Gord和Troyk P R等人于1991年设计并实现的，并取名BION[1]。BION原型机采用金属铱和钽来构造电极，通过电磁耦合方式无线供电，并密封在一个玻璃外壳内，如图1所示。其左侧有一个通过钽柱连接的圆柱形氧化钽涂层的开孔电容电极，该电容通过玻璃容器内的一个玻璃珠密封;中部有一块长3 mm的集成电路，紧接着一个线圈包裹的铁氧体棒;最右边是一个玻璃盒密封的铱制球形电极。该原型机总长16 mm，直径2 mm。BION原型机的缺点是不能在目标肌肉内充分刺激所有运动神经元，其原因后来被发现是顺从电压(compliance voltage)不足以支持高刺激电流(最高时达30 mA)所引起的[2,3]。

图1 BION原型机(第一代玻璃封装射频供能微型神经刺激器)[7]

2000年，AMF开发了第二代InNS，取名AMF-BION，如图2所示。AMF-BION的顺从电压从8.5 V升高到18 V，并且采用了具有低化学反应和高耐腐蚀性的铂—铱电极，密封在一个陶瓷外壳内(因为陶瓷比玻璃脆性更低)，用电池代替了大电容。AMF-BION总长16.5 mm，直径2.5 mm。后来为了方便其在植入早期的移除[4,5]，又在其左侧电极上加了一个眼孔(图3)。

图2 AMF-BION(电池供电的微型刺激器)[7]

图3 带眼孔的AMF-BION[7]

2010年，美国Advanced Bionics公司开发了第三代InNS，取名ABC-BION，如图4所示。ABC-BION包含一个可充电锂离子电池和多个电极，一个静电放电保护二极管。ABC-BION具有比早期BION更大的直径和长度，其总长为27 mm，直径3.3 mm[6]。

图4 ABC-BION及其组件[7]

1.2 InNS的临床试验进展

经过20多年的技术发展和临床试验，开环的InNS即将应用于临床治疗。InNS在偏头痛[8]、尿失禁[9]和急性缺血性中风[10]等方面治疗的临床试验正在进行。

连续性偏头痛是一种原发性头痛，它是四种三叉神经自主神经性头痛的一种,其包括持续的单侧疼痛，与颅神经自主功能有关。枕神经刺激是治疗难治性原发性头痛的有效治疗方法。InNS在连续性偏头痛方面也展开了临床试验[8]。在英国6例诊断为连续性偏头痛的成年患者被邀请参加试验，英国伦敦国家神经病学和神经外科国家医院的医务人员将BION装置植入患者引发头痛的一侧，使其接受持续的单侧枕神经刺激治疗。BION装置在前3个月开启，在第4个月关闭。接下来在长期随访期间再次开启，在随访的6到21个月中，5名患者将枕神经刺激疗法推荐给其他偏头痛患者。在长期随访中，6位患者中有4位报告有明显改善(80 %～95 %)，1位患者报告有30 %的改善，1位患者报告他的疼痛加剧了20 %。

尿失禁是一种常见的临床疾病，相似的症状可能由不同的潜在病理引起，包括压力性尿失禁、急迫性尿失禁和溢流性尿失禁。InNS在治疗女性尿失禁方面临床试验也取得了进展[9]。14名逼尿肌过度活动性尿失禁(急迫性尿失禁)的女性在药物治疗，物理治疗和各种神经治疗均失败后接受了InNS治疗。经过6个月的BION治疗以及关闭BION设备2周后，6名患者实验反应积极，试验者发现患者膀胱容量在膀胱刺激下显著增大，最大不自主逼尿肌收缩和最大膀胱容量明显增大。尿失禁发作次数减少，卫生巾使用量减少，泄漏严重程度也降低。

在急性缺血性中风的临床前模型中，刺激蝶腭神经节会增加大脑侧支血流量，稳定血脑屏障，减小梗死范围。ImpACT—24B是一项在18个国家，73个中心进行的注射式蝶腭神经刺激器治疗急性缺血性中风的实验[10]。在2011年7月10日～2018年3月7日时间内，1 078位患者被随机分为蝶腭神经节主动注射刺激组(干预组)和假注射刺激组(假对照组)。植入后所有受试患者每天进行4 h的主动刺激或假刺激。两组患者在第30,60,90天进行随访，研究中观察得到的神经刺激器刺激强度和患者之间的剂量—反应关系与已知生理特征一致，即中低强度水平刺激时，取得的治疗效果最好。在确认皮质参与的急性缺血性中风患者中，不到3 h的蝶腭神经节刺激带来的疗效相当于静脉注射阿尔替普酶再灌注治疗的效果，3～4.5 h的刺激带来的疗效超过了静脉注射阿尔替普酶的效果。以上临床试验证明了InNS疗效显著，用途广泛。

2 InNS的关键技术与制约因素

2.1 InNS的微创植入技术

将InNS直接注射到目标神经组织会造成组织损伤。以注射式大脑探针插入过程为例，在神经探针的早期发展阶段，针状结构的导电电极被直接注射到大脑深处，以记录或刺激目标神经元。由于硬的探针和软的大脑在接触面上的机械不匹配，导致了胶质瘢痕的形成，给大脑带来了一定程度上的损伤。为了克服探针和大脑物理特性不匹配而带来的创伤，研发者后来使用了物理特性接近大脑物理特性的软材料来制作探针，并减小了探针厚度。然而，将柔软超薄的软材料探针插入大脑是不可能的，因为它缺乏穿透组织的结构刚性。因此，又不得不在超薄探针上附加临时导针或在插入过程中使用仿生导针，以便在软材料探针注射到大脑深处的同时最大限度地减少脑损伤。

将InNS直接注射到目标神经组织的做法很难获得一次性成功，因为很难一次性定位目标神经组织，需要反复试验并对刺激参数做出现场调整。有鉴于此，AMF研制出了一种将InNS放置到目标神经组织的工具，包括探针、扩张器、外鞘、可溶解缝合线、喷射器和注射器等，如图5所示[7]。

图5 注射BION的工具

2.2 InNS中半导体材料的生物相容性

InNS材料的生物相容性涉及电极和外壳的生物相容性。电极和外壳都应使用生物相容性材料，如电极和天线都可以用拥有高电荷注入能力的材料制成，如多孔铂、铂铱合金、电镀氧化铱、氮化钛等[10]。外壳可以用玻璃、陶瓷和部分金属制成(铂、钛、镓、镓—铟合金和锡等)。

此外，可以采用薄生物相容性聚合物进行涂层或封装。蚕丝具有生物相容性，能够被生物组织所吸收，使用蚕丝作为探针和刺激器的粘合剂，可以明显地减少移植装置周围的胶质细胞增生。硅也具有生物吸收性，能够溶解于水和其他生物流体中。利用纳米膜形式的硅作为传感器的封装层，可以最大程度减少组织损伤；将硅电子器件与丝蛋白的薄膜基材融合可得到灵活和可注射的电子装置[11]。

InNS外封装的形状、构造和材料都会和植入环境相互作用。人体内的热环境对设备的可靠性也有着很大的影响。含有电解质的间隙液可能会穿透封装，导致密封失效，引起电流泄露，并引发一系列后续故障。InNS的封装由一开始的玻璃转变为陶瓷，但该设备也存在工作中因微量水分而失效的案例。干燥剂浸渍的有机硅吸气剂随后被整合到该设备中，能够将封装过程中遗留的水分消除。

2.3 InNS的供电方法及电池进展

2.3.1 InNS的供电方法

InNS可以采用两种方式无线供电：磁感应和射频能量收集。磁感应的方法比较成熟，已成功应用在BION上，Montgomeny K L等人证明了植入物的最小线圈直径是1.6 mm[12]，其他供电方法还包括近红外光、能量收集器和人体的自然生理过程例如内耳的电势或毛细血管内血液流动的能量进行能量传输[13～15]。然而，这些方法要么不能收集足够的能量来刺激神经肌肉，要么具有太强的侵入性，难以在组织中部署。

射频能量收集面临的主要技术挑战有天线设计、能量转换效率、灵敏度及组织发热等。在天线设计方面，小型化的特别是能够与芯片集成在一起的宽频带天线仍然是当前的一个技术难点[15,16]。射频能量供电的神经刺激器需要用于电源和数据传输的毫米(mm)数量级的天线。毫米级天线的辐射效率随着频率的增大而提高。但是较高的频率易遭受更多的肌体吸收，从而导致有限的穿透深度。因此，存在天线尺寸、穿透深度和天线效率之间的性能折衷。在能量收集器的灵敏度及效率方面，研究发现在近场的射频无线能量传输中，发射功率较大时能量收集器的效率较高,但随着发射功率的下降其效率也迅速降低[17]。影响射频能量收集器灵敏度的因素主要有天线与整流器之间的阻抗匹配和整流器件的阈值电压等。

2.3.2 为InNS供电的微型电池及其进展

注射式神经刺激器需要尺寸非常小且容量很高的可注射式电池，以维持较长时间的刺激。美国的Qullion LLC公司制造出了专用于BION的直径为2.7 mm，长度为13 mm、能量为10 mW·h充电电池[3]。更小型充电电池的研究进展也很迅速，如Gowda 发明的圆筒型密集纳米线阵列锂电池[18]，Sun通过3D打印机制造的隔行堆叠式锂离子微电池[19]，以及Chen采用“果冻卷”方法制造的可注射微电池等[20]。

2.4 柔性InNS

在可弯曲材料方面，已知硅通过移除衬底可以制成薄的、可弯曲和可拉伸的基板。蚕丝具有坚固的机械性能、弹性和生物降解率，并具有比其他生物可降解聚合物和胶原所不具备的可调节溶解速率的能力[21]。这些材料可用于生产柔软的可弯曲电极和InNS的功能模块。2015年，Ivan将柔软的铂—硅电极和可拉伸的黄金键合线融合来制造柔软的植入式器件(“电子硬膜”)[22]。Kim将硅电子器件与丝蛋白的薄膜基材料融合可得到柔软可注射的电子装置[23]。与此不同，清华大学的刘静教授将生物相容性材料逐一注入生物体组织中，经多次累积注射后，在生物体内形成一个生物电子系统[24]。然而，真正的用于可弯曲InNS的新材料和新类型化单一专用集成芯片仍然需要建立[25]，尤其是用于制造新型ASIC的新材料仍然需要探索。

2.5 闭环InNS(WC-InNS)及其进展

与开环InNS相比，WC-InNS除了需要额外引入神经信号的提取和处理电路外，还需要引入病灶异常信号的检测算法和闭环控制算法从而自动进行刺激参数调整，实现按需刺激。

图6和图7分别为作者团队提出并正在研发的电磁耦合供电的WC-InNS和射频能量收集供电的WC-InNS两种WC-InNS实现方法[26]。由于WC-InNS外壳的直径很小(约2 mm左右)，很难将所有功能模块集成在一块集成电路(IC)上，为此根据功能将其划分成4个专用集成电路(ASIC1～ASIC4)。其中ASIC1为通用微处理器，ASIC2为通用无线数据收发机,ASIC3包含电磁耦合无线能量接收器和充电管理电路，ASIC4包含射频能量收集器和充电管理电路。此外，WC-InNS还需集成生物传感器(记录电极)、温度传感器、磁传感器和压力传感器等模块。这些WC-InNS各自包含一个内控制环和一个外控制环。其中内控制环由记录电极、生物信号记录器、模拟/数字接口、超低功耗微处理器、微神经刺激脉冲发生器和刺激电极构成，完成生物信号的提取、放大、特征强化、病灶异常信号检测和刺激参数的动态调整等功能，实现闭环自适应电刺激。其外控制环由数据发射机、数据接收机和内控制环等构成，主要负责和外部控制器的通信。

图6 电磁耦合供电的WC-InNS

图7 射频能量供电的WC-InNS

3 结束语

InNS是一种微型植入式神经刺激器，可用于治疗中风后肩关节半脱位、膝关节骨性关节炎、中风后手收缩、褥疮、偏头痛、足下垂和尿失禁等神经疾病。本文首先介绍了InNS的原型机BION及其改进型AMF-BION和ABC-BION，以及BION对上述疾病的临床试验情况及其治疗效果。然后探讨了制约InNS发展的关键技术如创植入、生物相容性半导体材料、InNS的供电方法及微型电池，柔性InNS和WC-InNS的实现方法等。认为柔性、内置可充电微型电池的WC-InNS是未来微型神经刺激器的必然发展方向。