胃原发性弥漫大B细胞淋巴瘤合并同时性早期胃癌1例报告

关 馨 黄永辉 张贺军 牛占岳 王 晔 宁 静 丁士刚

(北京大学第三医院消化科，北京 100191)

胃腺癌和胃淋巴瘤是2种最常见的胃恶性肿瘤，发生和发展均与幽门螺杆菌(Helicobacterpylori，H.pylori)感染有关，但胃淋巴瘤合并胃腺癌非常罕见[1]。本文报道1例胃原发性弥漫大B细胞淋巴瘤(primary gastric-diffuselarge B-cell lymphoma，PG-DLBCL)IE A期(Ann Arbor分期)合并同时性早期胃癌且H.pylori阳性的诊治经过。

1 临床资料

男，83岁，因“腹痛3个月”2019年3月就诊。就诊前3个月患者无明显诱因出现上腹隐痛，伴烧心、嗳气、腹胀。既往史无特殊，无吸烟、饮酒史。体格检查无阳性体征。胃镜检查示胃体上部偏后壁至移行部大弯巨大溃疡(图1A)，贲门处未见明确病变(图1B)，病理诊断为弥漫大B细胞淋巴瘤，非特指型，生发中心B细胞起源(Hans)，见图1C,WS-。原位杂交结果：EBV-EBER(-)；免疫组化结果：CD19(+)，CD20(+)，PAX-5(+)，Ki-67(90%+)，C-MYC(50%+)，BCL2(30%+)，BCL6(+)，CK(上皮+)(图1D～G)。2019年5月于血液科住院，LDH 151 U/L(我院正常值范围120～250 U/L)，PET-CT示胃体大弯侧局限性增厚，胃窦局限性放射性浓聚灶，符合淋巴瘤表现，全身淋巴结及其他系统未见累及。骨髓活检示骨髓增殖功能正常，造血细胞三系均可见，未见明确淋巴瘤细胞累及。明确诊断为非霍奇金淋巴瘤，胃原发性弥漫大B细胞淋巴瘤IE A期，国际预后指数(International Prognostic Index，IPI)评分为1分，低危型。根据NCCN淋巴瘤治疗指南[2]，为患者制定6个周期R-CHOP化疗方案(利妥昔单抗600 mg D0，环磷酰胺1 g D1，长春地辛4 mg D1，多柔比星20 mg D1，甲泼尼龙60 mg D1～5)。2019年5～7月患者R-CHOP方案化疗3个疗程后复查PET-CT示原胃体大弯侧及胃窦局限代谢活跃灶消失，根据Lugano标准[3]，病灶完全缓解。

2019年7月复查胃镜示贲门后壁侧扁平白色结节(图2A)，胃体至移行部多发白色瘢痕(图2B)，病理提示轻度慢性炎，WS++(图2C)，贲门后壁扁平白色结节高分化管状腺癌(图2D)，WS-。进一步完善精查胃镜，白光内镜下观察贲门后壁直径约0.6 cm大小Ⅱb型病变，中央略凹陷，病变粗糙不平，黏膜发红，局部有自发出血(图3A)。联动成像(linked color imaging，LCI)技术见病变局部发红(图3B)。蓝激光成像(blue laser imaging，BLI)观察病变处呈深褐色，病变边界清晰(图3C)。BLI放大观察见病变处白区不明显，微结构消失，周边微结构扩大，大小不均匀。微血管呈网格状，分布紊乱，血管稍不规则迂曲，符合早期胃癌表现(图3D)。根据形态特点，考虑病变局限于黏膜层，与前次病理结果相符，根据日本早期胃癌内镜切除指南[4]，病变符合内镜下治疗适应证。2019年8月行内镜黏膜下剥离术(endoscopic submucosal dissection，ESD)，术后病理示贲门下Ⅱb型黏膜内高分化管状腺癌，完全切除，背景黏膜呈重度慢性萎缩性胃炎伴肠化，轻度异型增生，灶性轻至中度异型增生(图3E，F)，免疫组化结果示H.pylori(+)。2019年9月四联(阿莫西林1 g bid，克拉霉素0.5 g bid，枸橼酸铋钾220 mg bid，埃索美拉唑20 mg bid)根除H.pylori治疗2周，复查13C呼气试验阴性。此后患者继续按计划接受3个周期R-CHOP化疗方案。

2019年11月(ESD术后3个月)复查胃镜示贲门后壁术后溃疡形成，胃体至移行部多发白色瘢痕(图4A，B)，病理示贲门下小弯黏膜慢性炎(轻度活动)伴肠化，WS-(图4C)。同期复查PET-CT未见淋巴瘤复发。分别于2020年1月、2021年11月复查胃镜均提示胃体多发瘢痕形成，ESD术后瘢痕形成，组织病理学提示黏膜呈慢性萎缩性胃炎伴肠化，WS-，未见胃癌和 PG-DLBCL复发。

H.pylori根除前后炎症因子白细胞介素6(interleukin-6，IL-6)、白细胞介素8(interleukin-8，IL-8)在胃黏膜中的浸润情况见图5，H.pylori根除后IL-6，IL-8在胃黏膜中浸润明显减少。

2 讨论

原发性胃淋巴瘤是最常见的结外非霍奇金淋巴瘤，PG-DLBCL是其中一种常见类型[5-7]。胃淋巴瘤的临床症状是非特异的，55%～60%的体格检查并无阳性体征[8]，组织病理学检查是诊断的金标准。PG-DLBCL与H.pylori感染相关，根除H.pylori对于早期H.pylori阳性的DLBCL有效[9]。70%～90%的PG-DLBCL在诊断时为早期[10]，IPI评分通常为0～1分。虽然大多数PG-DLBCL的预后良好，但仍要警惕同时或异时癌发生的可能性。

多原发癌(multiple primary carcinoma，MPC)的概念是指同一患者同时或先后发生2种及2种以上的原发性恶性肿瘤，2种癌的诊断间隔时间在6个月以内称为同时癌，大于6个月称为异时癌，异时癌较同时癌多见[11，12]。原发性胃淋巴瘤合并同时性胃腺癌非常罕见，多为个案报道。一项回顾性研究纳入1952～2006年胃淋巴瘤合并胃癌57例，66.7%(38/57)的患者为早期胃癌，且诊断时淋巴瘤病灶均明显大于腺癌[13],提示淋巴瘤可能在胃腺癌之前发生，胃淋巴瘤可能会增加胃腺癌的发生风险。本例在确诊胃体PG-DLBCL 3个月后再次发现贲门同时性早期胃腺癌，提示对于明确诊断原发性胃淋巴瘤的病人，应当重视短期内胃镜随访，并在随访过程中充分评估早期胃癌。

在胃淋巴瘤合并胃癌的患者中，H.pylori感染发生率比单独胃癌或淋巴瘤更高[12]，且H.pylori在东方地区的感染率高于西方地区，在早期胃癌中的感染率高于进展期胃癌[13]。本例首次胃镜时经WS染色检测H.pylori为阴性，复查胃镜时再次WS染色检测H.pylori为阳性。综合考虑，初次检测H.pylori为假阴性的结果可能性大，原因可能与H.pylori仅在局部胃黏膜定植，内镜活检的取材部位无H.pylori定植有关。因此，鉴于H.pylori在胃癌和胃淋巴瘤中的高感染率，对于明确诊断为胃淋巴瘤或早期胃癌的患者，若组织病理学H.pylori阴性，继续完善13C呼气试验或粪便H.pylori抗原检测，可能有助于降低H.pylori的漏诊率。

H.pylori感染胃黏膜后，其毒力因子细胞毒素相关蛋白 A可通过Ⅳ型分泌系统促进IL-6、IL-8等炎症因子的产生，激活介导炎症和癌变的关键通路——NF-кB通路[14，15]。本病例根除H.pylori后胃黏膜中IL-6与IL-8的浸润明显减少，说明H.pylori感染后导致的黏膜炎症反应是胃癌、胃淋巴瘤形成的基础。我们既往利用动物模型证明高表达硫氧还蛋白-1(thioredoxin-1，Trx-1)的H.pylori致病性更强，且H.pyloriTrx1在胃癌病人黏膜组织中的表达显著高于胃炎病人。通过这个病例，我们可以进一步探究在H.pylori感染的胃淋巴瘤合并胃癌的黏膜组织中H.pyloriTrx-1的表达情况。

胃淋巴瘤合并胃腺癌除H.pylori感染外，针对胃淋巴瘤进行的化疗和放疗造成的胃黏膜损伤[13]可能也会促进胃癌的发生。此外，淋巴瘤细胞对胃腺体的浸润和破坏，使胃黏膜逐渐演变为肠上皮化生和异型增生等胃癌前病变，同样需要关注[16]。本例存在胃黏膜肠化生及异型增生，需要定期随访和胃镜监测，以便及时发现异时性胃癌。

综上所述，确诊原发性胃淋巴瘤并治疗的患者，建议短期内复查胃镜，并定期随访，以免漏诊同时性癌。此外，还需规律复查胃镜，监测癌前病变的发生与进展[17]，以早期发现异时性癌。本例为高龄患者，诊断胃淋巴瘤、胃腺癌及时，通过化疗使胃淋巴瘤完全缓解，同时完成ESD治疗胃腺癌，治疗效果良好，避免创伤大、并发症多的手术治疗。随访结果显示预后较好，充分体现出早期诊断和治疗以及定期随访的重要性。此外，充分评估H.pylori感染，减少假阴性结果，可能有助于取得更好的疗效和预后。